对谈 | 来自蛋白质组学的发现：新冠病毒就像“火苗”，研究其致病机理更应探究火苗所处的环境

2022-11-08 18:05:51, 潘露涵

图片来自NIH

导读 .

“同一个火苗，落进西湖水中，会立即熄灭，飞入茅草堆，会燃起熊熊大火，溅落火药库，则可能会引发爆炸。新冠病毒就像火苗，我们不仅要研究火苗本身，更要研究其所处的环境，才能有效地避免灾难的发生和及时救治。”

5月11日晚，西湖大学生命科学学院郭天南研究员受邀至“深究科学”，对新冠疫情相关问题进行解读。

在全球新冠病例不断上升的今天，及时探讨新冠病毒在分子和病理水平上的表现和致病机理至关重要。郭天南研究员作为蛋白质组学领域的专家，其实验室以尿液等临床样品的蛋白为切入口，帮助我们了解疾病的发病机制，结合机器学习开发基于蛋白质的疾病相关分类和预测模型，助力新冠肺炎的防诊治。

在本次活动中，郭天南还向我们分享了他在新冠病毒和疫苗等相关方面的诸多研究，并针对研究所做的多个预测模型进行了讲解，对探讨新冠病毒领域的未来前景有着很大的帮助。

潘露涵｜整理

李晓韦｜责编

问：新冠致死的病人，身体内发生了什么？

郭天南：新冠病毒进入人体后，会引起人体内各个器官的反应，很多人可通过自身免疫将病毒杀死，但有些人则会因此死亡。对于一个新的可导致人类死亡的疾病，我们了解这个疾病最直接的方法是做尸体解剖。

所以当时武汉的一批患者因新冠死亡后，我们通过尸体解剖后的显微镜观察到，病毒在肺、肝、心、脾等器官组织有一些改变，但这种改变并非只有冠状病毒可以导致，其他类型的肺炎病毒也可能导致类似的组织变化。

新冠肺炎特异性地改变发生在分子的层面，而在DNA层面几乎没有变化，因其感染时间短。同时，在RNA水平检测这种改变较困难，因为RNA不是特别稳定。

至于蛋白质，我们有前沿技术可对福尔马林固定的组织进行深度的蛋白质组成分析。2021年，武汉协和医院对因新冠致死患者的心、肝、脾、肺、肾、甲状腺、睾丸等组织器官进行了深度的蛋白质组学分析。

我们看到除了睾丸以外的所有器官，它们的C反应蛋白都很高，另一个跟炎症相关的蛋白CD163在所有的器官里也表现为升高，这意味着这些器官都有炎症发生。

我们当时产生了这样一个疑问：在新冠死亡患者的肺中，ACE2这个蛋白作为新冠病毒最主要地受体的表达量是不是比对照样本要高呢？但通过数据分析发现它并没有，就说明因新冠而死亡的患者，并不是因为肺部吸入了更多的病毒，而是因为这里还有另外一个蛋白酶（CPSL），这个蛋白酶的表达量非常高，是辅助病毒扩增的。所以如果病毒里有一个酶可以帮助其更快的复制，这些患者就更容易受到新冠死亡的威胁。

我们对每一个器官的上万个蛋白进行了分析，发现了5000多个蛋白在不同的器官中出现，并出现不同程度的上调或下调。在这里我们展示一个如清明上河图的全景，可以让我们看到在疾病导致病人死亡的过程中，究竟有哪些蛋白出现了改变，而这些变化的蛋白就有可能成为药物靶点，从而降低死亡率。

总的来说，因为新冠病毒而死亡的患者，其体内每一个器官在分子水平上发生了怎样的变化，到底这些死亡的病人有什么特征，通过以上的研究我们可以得出答案。除此之外，我们在男性患者的睾丸中发现了一种特异性蛋白，针对这个蛋白的治疗方法有可能让患者得到一定改善。

问：如何提早鉴别重症病人？

郭天南：临床上对于重症患者的鉴别，需要经过一些诊断标准，如呼吸速度、呼吸频率和血氧饱和度等指标。除此之外，我们还尝试过通过血液检测来判断轻症或重症。

2020年，我们曾对浙江台州医院的一批患者进行了血液的蛋白质组与代谢组分析，并在试验中做了一个模型。这个模型包含22个蛋白与7个代谢物，可以通过蛋白和代谢物进行相关的重症鉴定，并在两个独立的队列里进行验证。

图片：模型示意，图源讲座课件

在模型的实验过程中，我们发现它们在识别轻症和重症时，可以把一些虽然是轻症但治疗难度大或虽然是重症但很快就能治好出院的人挑出来，也就是具有较好地预测轻症和重症的能力。

问：核酸检测是否是完美方案？

郭天南：目前，杭州提出要建1万个核酸采样点，上海已布局9000个，无锡数千个。而上海公厕才不到3000座，北京巅峰时也只有2500多个报刊亭。若要建成步行15分钟核酸采样圈，全国需设置32万个采样点，建设费用高昂。不仅如此，杭州已经开始实行48小时内核酸，北京于5月12日也会开始实行，这会给国家的财政带来非常大的挑战。

核酸检测的重要性是毋庸置疑的，但它也具有一些局限性，如咽拭子会有潜在的传染性，所以采样员无论在什么样的天气都要全副武装。同时RNA也有不稳定性，所以才会出现一会儿阴性一会儿阳性的情况。不仅如此，样品的储存和运输成本都是比较高的。

为此，我们也做了一个小范围的研究，采集了轻重症患者不同时间的血液样品和核酸检测数据结合临床指标，做了一个机器学习的模型，该模型可以对核酸检测的数据进行校正，形成互补。这个模型在轻症患者中有89%的准确度，在重症患者中则达到94%的准确度，不仅可以判断是否有感染，更重要的是可以区分轻重症。但是这一模型目前只在理论和技术上证明是可行的，还没有进行大规模临床验证。

问：新冠感染究竟会持续多久？

郭天南：这个是不确定的。有的人感染后可能2、3个星期就转阴出院了；有的患者可能转阴后复阳，来回反复；还有病人好几个月都不转阴。所以在这个方面，我们做了患者转阴预测研究，通过蛋白质组和代谢组分析，对抗体的变化建立了模型。

图片：时间序列免疫检测模型

图片：病毒RNA脱落期延长的分子危险因素

这个模型可以对第一周采集的血液样品进行分子分析，预测出第二周该样本是阳性还是阴性，准确度高达91%，到第三个星期准确度达到88%，在第四至七个星期，则仍可以达到77%的准确度。这项研究如果能够应用到临床，将对感染的患者将会有更清晰的预测。

问：新冠肺炎有什么后遗症？

郭天南：我们对中国第一批感染新冠的患者进行了长达763天的监测，除了蛋白代谢之外，还进行了各种临床指标的监测，最后通过这些指标我们建立了一个可预测模型。

后遗症方面，我们发现随访的这些患者并没有出现非常严重的后遗症，大部分都是处于健康或一定程度亚健康状态。不过我们确实也发现和患病之前比，患者的肺和肾脏还是有一些损伤。如我们发现在第一年这些患者还没有出现问题，到第二年有三个病人出现了肺纤维化。

当然，出现这种情况是较罕见的，相比急性期纤维化症状也轻多了。甚至部分患者不一定有临床的症状（从影像学角度）。所以我觉得大家不需要太紧张，因为没有危及生命或器官衰竭这样的后遗症被发现，就算有后遗症，也可以通过简单的防范措施进行预防。

这里值得强调的是，这样的预测方法只能通过蛋白质的分析获得。需要说明的是以上未注明特异的SARS-CoV-2病毒株的均为2020年初爆发疫情时期的原始病毒株，与Delta以及Omicron流行株不一样，所以文中所描述的模型，不一定适用于现在的Omicron。

问：我们接种的新冠疫苗有效吗？

郭天南：每个人打完疫苗后抗体含量的高低和持续时间都不一样。我们做过一个研究，在打完疫苗后的第28天、57天和180天，对每个人的血液抗体进行了检测，并检测了血和血细胞中的蛋白质。之后我们建立了一个模型，进行了技术和生物学的分析。最后发现，通过对研究对象第57天时血细胞中抗体水平的检测,准确率可以达到84%，如果血细胞加上血清蛋白共同检测，则可以达到87%的准确率。

那么对于疫苗的有效性方面，我们通过比较接种疫苗后没有感染奥密克戎毒株与接种后又感染奥密克戎的两种情况进行对比，发现二者之间的蛋白是存在差异的，包括蛋白对应的免疫通路也是有差异的。

与接种疫苗的健康人相比，接种疫苗之后的奥密克戎新冠患者的肝功能相关酶会有明显上升，造成一定程度的肝损伤。这些新冠患者的肝功能相关酶低于流感样患者，说明接种了疫苗的奥密克戎新冠患者的肝损伤程度没有流感样病人严重，有可能是病毒的毒力减弱也有可能是接种疫苗的作用。我们的数据在蛋白质组水平提示新冠疫苗可能对奥密克戎株具有一定的保护作用。

问：奥密克戎引发的宿主炎症反应如何？

郭天南：作为目前最常见的毒株，奥密克戎传染性很强，但毒性目前还没有非常深入的研究。我们针对这个做过初步的研究，收集了一些奥密克戎的血液样本，如下图所示，可以看到奥密克戎（深红色）与其他几组还是有一定差异的。

图片：蛋白质组的临床样本

不仅如此，通过蛋白质数据，我们也可以看到奥密克戎（左）和流感（右）是有较大差别的，所以不能简单地说奥密克戎是大号流感，这用蛋白质的数据第一次证实了这个观点。

图片：奥密克戎与流感诱导的宿主反应对比

小结

此次讲座，郭天南研究员从蛋白质组学出发，多维度讲解了新冠病毒致病特征。他还表示，病毒就像火苗，“我们测核酸就是检测这个火苗。但是一个火苗能否演变为熊熊烈火，取决于它进入的环境，如果它进入西湖，那马上就会熄灭，如果遇到茅草堆，会慢慢的烧起来；如果进入火药库，那立刻就会爆炸。所以，不同的人对同一个病毒的反应也是不一样的，可能是无症状，可能是轻症，可能是重症，也可能是死亡。”

我们的科学研究以及对新冠的管控，大部分都是研究这个火苗本身。但是对于火苗所在的环境，即人体也就是对宿主反应的研究还非常少。所以，研究蛋白质组是一个非常好的方法，因为和不太稳定的RNA或代谢物等相比，蛋白质是非常稳定的。这也是我们着重做这个方向的研究的原因之一。

嘉宾介绍：郭天南

西湖大学生命科学学院特聘研究员，西湖实验室iMarker实验室主任，先后在华中科技大学同济医学院、武汉大学、新加坡南洋理工大学、瑞士苏黎世联邦理工大学等学习和工作。长期从事临床蛋白质组学相关研究，在AI赋能临床蛋白质组学技术开发和应用上做出多项成果，在Cell，Nature Medicine等杂志发表多篇论文。更多信息请参考实验室网站: www.guomics.com

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