从斯万特•帕博的诺贝尔奖看进化遗传学：古基因组学揭秘人类起源，古蛋白质组学追踪进化关系！

2022-11-08 17:57:41, 西湖欧米wOmics

北京时间10月3日下午，2022年诺贝尔生理学或医学奖率先揭晓，瑞典科学家斯万特·帕博（Svante Pääbo）获奖，以表彰他“在已灭绝的古人类基因组和人类进化方面的发现”。

图片来源：诺贝尔奖委员会官网（https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2022/paabo/facts/）

帕博的贡献主要在于首次将基因组技术用于古人类研究，他的开创性研究催生了一门全新的学科——古基因组学（Paleogenomics）。尼安德特人（Neandertal）是现代人类在进化上最亲近的亲属，在3万年前灭绝，2010年，帕博首次测出尼安德特人的DNA序列[1]，对人类起源的研究具有划时代的意义。他还发现了一种此前不为人知的原始人类：丹尼索瓦人（Denisova）[2]。

图1. 帕博从灭绝的人类骨骼标本（左）中提取DNA ，系统发育树（右）显示了智人和灭绝的人之间的进化和关系，也说明了帕博发现的基因流动（Gene flow）。

图片来源：诺贝尔奖委员会官网（https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2022/press-release/）

重要的是，帕博还发现，在大约7万年前人类离开非洲后，基因从这些现已灭绝的原始人类身上转移到了智人身上，这种古老的基因流动在今天仍与人类存在生理上的关联。例如，新冠肺炎大流行已造成相当大的发病率和死亡率，解决新冠肺炎的一个关键部分是理解为什么一些人的症状比其他人更严重。通过遗传关联研究，发现一段长度为50 kb核苷酸的DNA（相当于人类基因组的0.002%）与严重的新冠肺炎感染和住院密切相关[3]。Hugo Zeberg和帕博将等位基因与古基因组进行比较，结合系统发育学和荟萃分析，发现该区域是尼安德特人遗传的，南亚约50%的人和欧洲约16%的人携带这种基因片段[4]，不仅揭示了一些人更易患严重疾病的一个原因，而且还提供了对人类进化遗传学的见解。帕博的研究通过揭示和比较所有现存人类与已灭绝原始人类之间的遗传基因差异，为探索是什么使我们成为独一无二的人类提供了基础。

图2. 导致严重新冠肺炎风险的尼安德特人核心单倍型的地理分布[4]

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除了形态特征外，对化石中幸存的生物分子的分析可以极大地帮助识别和分类这些遗骸，特别是当它们碎片化且形态分类存在争议时，古分子生物学方法已被开发来应对这一挑战。

如果说，古DNA研究提供了一扇通往远古世界的大门，那么古蛋白质则是这扇万众瞩目的大门旁的“第二扇门”。

在生物死亡过程中，细胞会逐渐发生自溶，随着大量蛋白酶、DNA酶等的释放，DNA很快会被降解。对于最古老的遗骸，古DNA分子的研究受到了降解的阻碍，然而，最近的研究表明，古蛋白质分析可以解决这一挑战[5]。相比之下，古蛋白质代表了一种更持久的遗传信息来源，据报道，蛋白质在蛋壳中可以存活380万年[6]。古蛋白质序列可以携带分类和系统发育信息，有助于追踪现存物种和灭绝物种之间的进化关系。2019年，中国科学院院士陈发虎领衔的兰州大学和中科院青藏高原研究所团队基于古蛋白质组学（Paleoproteomics）的分析结果，报道了16万年前夏河丹尼索瓦人下颌骨化石的研究成果[7]，表明早在现代智人到达该地区之前，古人类就在中更新世占据了青藏高原，并成功地适应了高海拔缺氧环境，该研究是丹尼索瓦人研究和青藏高原史前人类活动研究的双重重大突破。

图3. 夏河丹尼索瓦人下颌骨标本[7]

蛋白质的寿命和生物效用在很大程度上源于其结构。蛋白质是由折叠成复杂三维形式的线性氨基酸序列构成的大型生物分子。构成蛋白质主要结构的氨基酸序列由DNA编码，然后转录成RNA，并使用每个氨基酸的三核苷酸密码子序列翻译成蛋白质。由于蛋白质来源于遗传密码，单个蛋白质保留了生物体部分可遗传的遗传信息，因此，蛋白质序列可用于进行分类鉴定和重建系统发育[8]。

在生命过程中，蛋白质在其功能或结构作用完成后会定期降解，以便回收氨基酸产生新的蛋白质。虽然哺乳动物的平均蛋白质寿命只有1-2天，但特定蛋白质序列的寿命从分钟（例如转录因子和免疫配体）到生物体的整个寿命（例如釉蛋白和晶状体蛋白）不等[9]。此外，分泌的蛋白质，如毛发角蛋白和丝蛋白，形成了非生命组织和结构的基础，这些组织和结构在生物体死亡后可以持续数百年或更长时间。通常蛋白质的数量级更丰富，并且每个基因组都有许多蛋白质副本。蛋白质的序列多样性也使得它们更具信息性，因此，蛋白质代表了我们研究“过去”最有价值的生物档案之一。此外，一些蛋白质的组织特异性表达提供了有关给定样本的额外信息，而这些信息是基因组中获取不了的。蛋白质的寿命，再加上其生物学上的普遍性和多样性，使它们成为探索过去和现在的理想对象，因此，它们是我们重建生物和文化历史的最有力工具之一。

古蛋白质组学正在彻底改变我们研究“过去”的方式，为进化、系统发育学和遗传学提供前所未有的见解。基于质谱的蛋白质组为古蛋白质组学提供了更大的高通量能力[10]。

西湖大学郭天南教授团队在该领域也迈出了一小步，在距今4000多年前的考古骨骼样本中检测到几百到几千个蛋白质，为进化遗传学的发展蓄势赋能。

图4. 古蛋白质组学[9]

在过去20年中，质谱革命促成了古蛋白质组学前所未有的发现，从发现新的古代人类化石到详细描述新石器时代和青铜时代的烹饪[9]。过去20年的特点是，通过质谱技术的进步，检测和鉴定古蛋白质、古蛋白质组和宏蛋白质组的能力取得了前所未有的进步。未来20年，当我们开始运用这种分析能力来回答有关“过去”的长期问题，并创新解决旧问题的新方法时，肯定会有许多惊喜。

DECODING THE MICROWORLD

“过去”是根，“现在”是枝叶，西湖欧米致力于以蛋白质组大数据技术创新为驱动力，联合AI多模态大数据分析，助力每一位研究者结出“未来”的花果。

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参考文献：

[1] Green RE, Krause J, Briggs AW, et al. A draft sequence of the Neandertal genome. Science. 2010;328(5979):710-722. doi:10.1126/science.1188021

[2] Reich D, Green RE, Kircher M, et al. Genetic history of an archaic hominin group from Denisova Cave in Siberia. Nature. 2010;468(7327):1053-1060. doi:10.1038/nature09710

[3] Severe Covid-19 GWAS Group, Ellinghaus D, Degenhardt F, et al. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure. N Engl J Med. 2020;383(16):1522-1534. doi:10.1056/NEJMoa2020283

[4] Zeberg H, Pääbo S. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature. 2020;587(7835):610-612. doi:10.1038/s41586-020-2818-3

[5] Welker F, Ramos-Madrigal J, Gutenbrunner P, et al. The dental proteome of Homo antecessor. Nature. 2020;580(7802):235-238. doi:10.1038/s41586-020-2153-8

[6] Demarchi B, Hall S, Roncal-Herrero T, et al. Protein sequences bound to mineral surfaces persist into deep time. Elife. 2016;5:e17092. doi:10.7554/eLife.17092

[7] Chen F, Welker F, Shen CC, et al. A late Middle Pleistocene Denisovan mandible from the Tibetan Plateau. Nature. 2019;569(7756):409-412. doi:10.1038/s41586-019-1139-x

[8] Welker F, Collins MJ, Thomas JA, et al. Ancient proteins resolve the evolutionary history of Darwin''s South American ungulates. Nature. 2015;522(7554):81-84. doi:10.1038/nature14249

[9] Warinner C, Korzow Richter K, Collins MJ. Paleoproteomics. Chem Rev. 2022;122(16):13401-13446. doi:10.1021/acs.chemrev.1c00703

[10] Rüther PL, Husic IM, Bangsgaard P, et al. SPIN enables high throughput species identification of archaeological bone by proteomics. Nat Commun. 2022;13(1):2458. doi:10.1038/s41467-022-30097-x