Sadphos之PC-Phos：陪你超越！

手性配体（催化剂）的诱导传递是催化反应产生手性的源泉，其中手性膦配体是目前为止研究最多、应用最广泛的配体。复旦大学张俊良教授(课题组网站：https://www.x-mol.com/groups/junliangzhang)设计开发的手性叔丁基亚磺酰胺类膦配体Sadphos家族，已发展出超过十余种类型(按文章发表顺序：Ming-Phos(2014)、Xiao-Phos(2015)、Wei-Phos(2015)、Peng-Phos(2016)、Xiang-Phos(2016)、PC-Phos(2017)、Xu-Phos(2018)、WJ-Phos(2019)、Le-Phos(2019)、TY-Phos(2020)、GF-Phos(2021)、W-Phos(2022))，且成功应用于二十余种不同类型的挑战性的不对称催化反应中，也与国内外二十多个课题组基于Sadphos配体开展了合作研究。乐研与张俊良教授开展深入合作，自上次推送“Sadphos之Xu-Phos：值得期许！”发出后，引起了读者的强烈兴趣，希望能继续了解其他配体的故事。本次推送重点介绍张老师Sadphos配体家族成员之PC-Phos的应用，为相关研发小伙伴提供新的方向！

Xantphos作为一种宽螯合角度的经典非手性双膦配体，已被应用于>1200种过渡金属催化的反应中，基于此配体也相继衍生了多种非手性双膦配体，如Homoxantphos、Sixantphos、Phosxantphos、Thixantphos、Isopropxantphos、Nixantphos、Benzoxantphos、^tBu-xantphos以及MePh-xantphos等。鉴于此，张老师课题组将Xantphos骨架引入到自主研发的Sadphos配体之中，制备了一系列氧杂蒽骨架的手性叔丁基亚磺酰胺单膦配体(因其由该组张培超Pei-ChaoZhang博士首次合成并报道，故命名为PC-Phos，听张老师说寓意是希望该配体想PC电脑一样功能强大，常用)。

图1.PC-Phos配体及其在不对称催化反应中应用时间线

目前，PC-Phos配体^[1]在不对称催化反应已经崭露头角，尤其在不对称烯丙基钯化学中，表现出了非常优异的催化活性和手性诱导能力。接下来，将按时间的先后顺序并结合反应类型对PC-Phos配体在不对称催化反应中的应用进展做简要介绍。

图2.Au/PC-Phos催化不对称Pictet–Spengler反应

金催化的官能团化的联烯分子内环化反应作为一种最强大和最直接的合成工具用来原子经济性的构筑环状分子骨架。与具有高度亲核能力的氮、氧或活泼亚甲基参与环化反应不同的是，芳香分子C-H键的官能团化环化很少被报道。联烯胺，带有累积二烯的结构，常作为2C合成子，参与[m+2]环加成/环化反应。尽管金(I)催化的分子间的联烯胺的环加成反应取得了很大的进展，分子内的环化反应却很少被实现，分子内不对称过程更是未被报道。2017年，张老师团队开发了一种不对称Au(I)/PC-Phos催化的分子内联烯胺Pictet–Spengler环化反应，模块化合成了一系列手性四氢咔啉。值得注意的是，分子内联烯胺去对称化环化过程，也取得了优秀的对映选择性和非对映选择性，同时，这也是PC-Phos的首次报道^[2](图2)。

图3.Pd/PC-Phos催化不对称钯催化亚磺酸盐芳基化反应

从2006年到2016年这十年时间，Poli、Walsh、Nolan、Perrio等人相继报道了不同类型的次磺酸阴离子前体，利用钯催化芳基化合成了外消旋体的亚砜化合物，Walsh教授小组经过筛选236个手性配体，实现了双芳基亚砜的不对称合成。报道的一例不对称合成法。2018年，张老师团队报道了Pd/PC-Phos催化对映选择性芳基化合成手性二芳基亚砜；同时解决了烷基次磺酸阴离子芳基化手性转化较低的难题。对比发现，钯/PC-Phos催化对映选择性芳基化合成手性亚砜底物普适广、对映选择性优异、也是目前最好的催化体系。该方法能够进一步应用于Sulindac的手性合成。这也是Sadphos家族配体首次应用于钯催化^[3](图3)。

图4.Pd/PC-Phos催化联烯(胺)参与的不对称脱氮Heck/Tsuji−Trost反应

1,2,3-三氮唑作为一个多功能有机砌快，随着对其性质的深入了解，越来越受到化学家的关注。1,2,3-三氮唑类化合物能够通过一个环链异构化形成相应的重氮化合物或者重氮盐是其奇特的化学性质之一。因而，苯并三氮唑可作为邻氨基芳基重氮盐，这种很难直接合成的重氮化合物，参与自由基反应以及金属有机反应。与重氮化合物和1,2,3-三氮唑这些广泛应用于有机合成不同的是，高稳定性的苯并三氮唑的开环脱氮化学较少被研究报道。2019年，张老师团队实现了Pd/PC-Phos催化的苯并三氮唑与联烯（胺）的开环脱氮不对称Heck/Tsuji−Trost反应环加成反应，一系列光学活性的2-取代-3-亚甲基二氢吲哚和含有季碳手性中心的2,2-双取代-3-亚甲基二氢吲哚被高产率及高对映选择性的合成^[4](图4)。

图5.Pd/PC-Phos催化动力学拆分的不对称去芳构化反应

手性螺[茚-1,3’-吲哚]是广泛存在的具有生理活性的分子骨架。过渡金属催化吲哚的不对称去芳构化反应是构建这类骨架高效的方法之一。目前，You课题组实现了Ir或者Pd催化吲哚的不对称烯丙基化去芳构化，构建了手性螺[5.5]化合物。然而，钯催化动态动力学拆分的不对称交叉偶联策略，实现吲哚的不对称去芳构化，却很少被报道，且未解决高对映选择性难题。2019年，张老师团队实现了Pd/PC-Phos催化的吲哚与炔烃的动态动力学拆分的不对称去芳构化反应(DKR/CADA)，高效模块化构建了手性螺环化合物。与郭寅龙老师合作通过SAESI-MS对反应中间体的检测发现PC-Phos与XantPhos杂化配位的钯配合物，可能是促进该反应高对映选择性的活性中间体^[5](图5)。

图6.Pd/PC-Phos催化的1,3-二烯参与的不对称脱氮Heck/Tsuji−Trost反应

过渡金属催化的不对称脱氮环加成反应作为一类高效的方法应用于手性杂环化合物的构建。1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑或1,2,3-苯并三唑与各种不饱和化合物的不对称脱氮环加成反应都已经取得了很大进展。然而，苯并三氮唑参与的脱氮环加成反应，直到2019年才首次被实现。由于，手性六氢咔唑和吲哚啉骨架广泛存在于一系列生物活性的单萜吲哚生物碱结构中。2021年，张老师小组开发了一种钯催化苯并三唑与（非）环1,3-二烯不对称串联脱氮Heck/Tsuji−Trost反应，高化学、高区域和高对映选择性的获得手性六氢咔唑和吲哚啉类化合物。有趣的是，只改变Sadphos配体膦上的电性和母环骨架，也能够获得一对对映异构体的环加成产物^[6](图6)。

图7.Pd/PC-Phos催化不对称杂烯丙基环加成反应

环加成反应是有机合成中重要的反应，可实现并环和桥环体系的快速构建，简化复杂天然产物、药物和农用化学品分子的合成。在众多前体中，氧/氮杂烯丙基正离子（oxyallyl/aminoallylcation）备受关注，通过共振形成烯醇负离子修饰的碳正离子或烯胺负离子修饰的碳正离子，由此可作为环加成反应的前体。但氧/氮杂烯丙基正离子和2π体系受体[3+2]反应的报道并不多见，主要由于相应环加成过程的前线分子轨道不匹配，协同过程禁阻。迄今为止，其与2π体系受体的不对称环加成反应构建杂环体系并没有实现。2022年，张俊良教授发展了首例Pd(0)/Sadphos催化亲电的杂烯丙基前体与共轭二烯（3+2）环加成反应，构建了一系列结构多样的手性四氢呋喃和四氢吡咯烷类产物。由此突破了氧/氮杂烯丙基中间体仅可进行[3C+2C]、[4C+3C]和[2C+1C]环加成反应的限制，大大拓展了反应的类型^[7](图7)。

目前，在的不对称催化反应中表现出优异不对称诱导能力的PC-Phos配体有如下结构(图8)，希望此10种优势配体能帮助您更快地找到反应的最优配体。

图8.PC-Phos配体中的优势配体（欢迎选购）

张培超（小编友情推荐，张博士正在找科研岗位，请领导收去）

2010.09-2014.06河南师范大学 化学 本科

2014.09-2019.06华东师范大学 有机化学 博士（导师：张俊良教授）

2019.07-2021.06华东师范大学 博士后（导师：吴海虹教授和张俊良教授）

2021.07-至今 复旦大学 博士后（导师：张俊良教授）

研究方向

不对称催化/金属有机方法学

研究成果

已发表方法学论文20余篇，授权发明专利1项；其中一作/共同一作研究论文7篇，包括Nat.Commun. 1篇，J.Am. Chem. Soc.2篇，Angew.Chem. Int. Ed. 2篇等。

荣誉

河南省优秀高校毕业生(2014); 华东师范大学优秀学生(2015,2017);

华东师范大学光华博士后、卓越博士后(2019);复旦大学超级博士后(2021)

资助

第70批博士后面上资助（一等）；第66批博士后面上资助（二等）；

上海市博士后日常经费资助（2021）

Q&A

小编对PC-Phos配体的合成者张培超博士也进行了简单采访，总结出如下三个问题，希望能对大家的科研有些许帮助。

Q1:

能给大家讲讲为什么会想到设计PC-Phos这种新骨架结构的Sadphos家族配体吗？

A1:2014年初夏，张老师因在烯炔和小环化学方面的系统性工作，获得了国家杰青资助，同时Ming-Phos的设计开发和应用工作也顺利在Angew发表。“昭苏万物春风里，更有笋尖出土忙”，为了进一步拓宽Sadphos配体家族类型，我们小组在两个改造方向上并驾齐驱：（1）调节膦的电性；（2）开发新型优势骨架。

利用经典优势骨架的配体为模板来开发设计新型硫手性配体，已经被化学家验证是一条成功的设计思路。同时，硫手性配体中手性亚磺酰胺配体也被验证能够兼容更多样的反应体系，然而手性亚磺酰胺配体骨架类型却比较单一（主要是苯环）。另一方面，手性配体环系的大小以及骨架的改变都可以有效调节配体配位基团的键角和配体骨架的刚性，从而在参与反应时表现出不同的催化活性、化学选择性、立体选择性控制能力等。因此，我们设想寻找不同于Ming-Phos配体的骨架（苯环）的“优势骨架”，发展新型骨架的手性叔丁基亚磺酰胺类膦配体Sadphos。

当时跟踪最新文献时，注意到Xantphos作为一种宽螯合角度的廉价易得的非手性双膦配体，频繁进入视野，这引起了我们极大的兴趣，能否强强联手，将氧杂蒽这种优势配体骨架引入，设计开发一种新型的Sadphos家族配体，去解决更多催化不对称的难题。

Q2:

在研究PC-Phos配体的合成及应用过程中，有什么让你印象深刻的故事吗？

A2：在我将氧杂蒽这种优势配体骨架引入，设计开发新型Sadphos家族配体工作之前，我们小组两位师兄也早以将二茂铁和萘环骨架分别引人，以二茂铁为骨架设计开发的WJ-Phos，直到六年后（2020年）才实现了首次应用，而萘环骨架设计开发的新配体，至今也没有找到合适的反应。但张老师依然很坚持这个设计方向，倾注了大量的心血，指导我去设计合成基于氧杂蒽母环骨架的Sadphos家族配体。在最初的设想中，我们计划完全保留Xantphos，只在二苯基膦的两个邻位装上叔丁基亚磺酰胺，花了半年多时间，推翻了六条设计合成路线，都没能获得想要的结果。转而，我们改变思路，将一个二苯基膦直接替换为叔丁基亚磺酰胺。在之前的失败基础上，一周内我们就实现了其合成。“千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金。”非常有意思的是，我合成的第一个PC-Phos，居然很快就成功应用于不对称金催化中。而值得一提的是，以上介绍的应用以及我们小组还未发表的几份工作，在使用我构建的近20种不同取代的PC-Phos配体库时，大家第一批初始条件筛选基本上都能达到70+%ee。

Q3:

经过这几年对PC-Phos配体的研究，能不能将你的经验分享给大家？

A3：目前，我们发现PC-Phos在不对称烯丙基钯化学中，展现出了优异的手性诱导能力，使其有望成为继手性BINAP，TrostLigand，亚磷酰胺之后，新一代不对称烯丙基钯化学优势配体，解决这个领域更多挑战性的科学问题。

“自组装(self-assembly)”是分子工程的重要研究内容，是指基本结构单元(分子，纳米材料，微米或更大尺度的物质)自发形成有序结构的一种技术。在自组装的过程中，基本结构单元在基于非共价键的相互作用下自发地组织或聚集为一个稳定、具有一定规则几何外观的结构。而Sadphos家族配体具有非C2对称性，刚柔并济，兼具多种不同软硬配位原子(N,O, S,P)的特点，正因此在参与催化循环中表现出类似于“自组装”的特点，在基于配位键及非共价键的相互作用下，可以分别作为单膦配体、N，P-配体、P，S-配体、P，O-配体与多种过渡金属以及不同价态的金属采用动态灵活的配位模式，是新一代配位自适应(self-adapting)手性配体。

“一人不成众，独木不成林”，我们期望更多课题组应用Sadphos去解决他们体系的难题！