Dev Cell封面论文丨田烨团队发现GPCR信号通路在两个神经元中协调机体整体的线粒体应激反应

2022-10-29 12:08:44, BioArt

神经系统在感知并协调机体的压力响应过程中起着重要作用。当神经元中的的线粒体受到压力胁迫时，通过释放线粒体依赖的分泌因子“mitokine”，诱导远端组织的线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein response, UPR^mt），并系统性地调控整个机体的压力适应能力和抗衰老能力。G蛋白偶联受体（GPCR）蛋白作为最大的一类膜蛋白受体家族和药物开发靶点，将细胞外信息传导进入细胞内并促进机体做出适应性反应中发挥中重要作用。然而，关于GPCR信号通路是否参与介导神经-周边组织的线粒体应激信号交流以及相关的生理功能的研究仍有待回答。

封面介绍（2022年11月7日正式刊出）：神经系统通过整合来自环境的外在和内在信号，并与外周组织进行交流，协调全身代谢，影响衰老。这张图片描述了秀丽隐杆线虫的两个化学感觉神经元在控制整个生物体线粒体内稳态中起到重要作用。这种神经对应激反应的调控使得机体对来自各式各样环境的压力具有更强的抵抗力。设计：谢瑞

2022年10月28日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨课题组在Developmental Cell杂志以封面长文形式在线发表题为Two sensory neurons coordinate the systemic mitochondrial stress response via GPCR signaling in C. elegans的研究论文。该研究发现GPCR-Gαq信号通路在线虫头部的一对神经元中通过释放神经肽介导神经-肠道的跨组织线粒体应激反应信号交流，文章还揭示了GPCR-Gαq信号通路对于外周代谢、蛋白质稳态与免疫的调控作用。

该课题组利用秀丽线虫，建立了研究神经-肠道跨组织线粒体应激反应模型——在线虫的神经细胞中表达Wnt/EGL-20配体蛋白，可以诱导肠道内的线粒体未折叠蛋白反应（详见BioArt报道：Cell丨田烨组报道Wnt介导神经细胞到肠道的线粒体稳态调控——蔡时青点评；专家点评NCB | 田烨课题组揭示神经元应激可以跨代传递）。通过遗传筛选，鉴定到一个G蛋白偶联受体srz-75参与跨组织UPR^mt信号传递。该筛选同时也鉴定到了一个蛋白二硫键异构酶pdi-6，通过调控Wnt蛋白的稳定性与分泌，介导神经到肠道的跨组织线粒体未折叠蛋白反应（详见BioArt报道：Cell Rep | 田烨团队揭示蛋白二硫键异构酶PDI-6调控跨组织线粒体应激反应和寿命的分子机制）。

研究人员通过荧光定位、转基因回补以及组织特异性敲降的方式将SRZ-75的功能定位在线虫头部的一对化学感觉神经元ADL。利用组织特异的敲除和敲降技术发现SRZ-75通过Gα亚基中的Gαq及下游的Trio Rho鸟苷酸交换因子信号通路调控神经肽释放，参与跨组织UPR^mt信号传递。值得一提的是，之前的研究发现参与跨组织UPR^mt信号传递的神经递质五羟色胺并不参与ADL神经元中SRZ-75-Gαq介导的跨组织UPR^mt信号传递，说明在不同神经元中的线粒体应激可能通过多种机制调控周边组织的线粒体稳态平衡【1-3】。

为了证明ADL神经元在神经-肠道跨组织UPR^mt信号传递中起关键作用，研究者通过光学和遗传学方法诱导ADL神经元死亡，可以减弱跨组织UPR^mt信号的激活。随后，研究人员在ADL神经元中持续激活GPCR/SRZ-75-Gαq信号通路，发现肠道组织中的UPR^mt信号激活，进而增强线虫对于病原菌PA14的抗性，同时缓解伴随衰老出现的α-synuclein聚集体的在肌肉组织中的累积，减少肠道组织中的脂肪含量，并引起表皮和肌肉组织中线粒体的片段化。

综上所述，这项研究揭示了一对神经元中的GPCR信号通路介导跨组织UPR^mt信号传递的分子机制。该研究也进一步证明了GPCR在调控整个机体代谢、蛋白质稳态以及免疫中的重要作用，为深入理解GPCR对于系统性应激反应的调节，靶向神经元促进机体健康衰老提供了理论基础。（下图）

图：化学感觉神经元ADL通过GPCR信号通路协调系统性线粒体应激反应

中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨课题组已出站博士后刘阳丽和在读博士生周俊为该论文的共同第一作者，参与该工作的还有在读博士生张宁、副研究员邬雪影、博士后张茜、在读博士生张文峰和已毕业博士生李心宇，田烨研究员为该论文的通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.10.001

制版人：十一

参考文献

1 Durieux, J., Wolff, S. & Dillin, A. The cell-non-autonomous nature of electron transport chain-mediated longevity. Cell 144, 79-91, doi:10.1016/j.cell.2010.12.016 (2011).

2 Berendzen, K. M. et al. Neuroendocrine Coordination of Mitochondrial Stress Signaling and Proteostasis. Cell 166, 1553-1563, doi:10.1016/j.cell.2016.08.042 (2016).

3 Zhang, Q. et al. The Mitochondrial Unfolded Protein Response Is Mediated Cell-Non-autonomously by Retromer-Dependent Wnt Signaling. Cell 174, 870-883 e817, doi:10.1016/j.cell.2018.06.029 (2018).