肝病合集 | 麦特绘谱助力肝病相关研究成果

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截至2022年9月，麦特绘谱已协助客户发表肝病相关研究SCI文章30余篇，涵盖脂肪肝、肝细胞癌、肝母细胞瘤、原发性胆管炎、药物肝损伤、新生儿胆道闭锁等多个研究方向。绘谱君按照上述研究方向整理了其中代表性的文章思路，希望可以为您的科研之路保驾护航。

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文献名称：Risk assessment with gut microbiome and metabolite markers in NAFLD development

发表期刊：Science Translational Medicine，IF=19.319

发表时间：2022.06

合作单位：上海交通大学附属第六人民医院、香港大学、Hans Knöll研究所

样本类型：大队列人的粪便和血清

技术方法：靶向代谢组学，宏基因组学，机器学习算法等

研究思路:

主要结果：采用巢式病例对照设计进行的前瞻性研究。首先，病例组和对照组在总体菌群构成方面并无显著差异，但两组与基线已经诊断为NAFLD的患者相比却有显著差异。同时，在具体的细菌种属和功能丰度上，病例组和对照组呈现出较大不同。其次，病例组的氨基酸水平显著高于对照组，并在外部验证集中发现支链氨基酸缬氨酸、芳香氨基酸酪氨酸分别与谷丙转氨酶和谷草转氨酶相关，提示氨基酸代谢紊乱与NAFLD及NASH的发病机制有关。通过机器学习算法构建NAFLD的风险预测模型，确定了在未来数年内存在NAFLD风险的受试者的微生物组特征。

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文献名称：Hyperoside attenuates non-alcoholic fatty liver disease in rats via cholesterol metabolism and bile acid metabolism

发表期刊：Journal of Advanced Research，IF= 10.479

发表时间：2021.06

合作单位：澳门大学

样本类型：大鼠肝脏

技术方法：靶向代谢组学，Label-free蛋白质组学等

研究思路:

1）大鼠分组设计：正常饮食组，高脂饮食组，高脂饮食+低剂量金丝桃甙（0.6 mg/kg/day），高脂饮食+高剂量金丝桃甙（1.5 mg/kg/day）

2）肝脏蛋白质组学分析蛋白表达差异

3）肝脏代谢组学分析胆汁酸水平变化

主要结果：金丝桃甙处理导致与脂肪酸降解途径、胆固醇代谢途径和胆汁分泌途径相关的几个蛋白发生改变，包括ECI1、Acnat2、ApoE和BSEP等，且大鼠肝脏中核受体，包括法尼醇X受体(FXR)和肝X受体α(LXRα)的表达增加，伴随肝脏新生脂肪生成中催化酶的蛋白表达减少，经典和替代途径胆汁酸（BA）合成酶的蛋白水平增加。金丝桃甙可降低肝脏非结合BAs水平，增加结合BAs水平，而结合型BAs比非结合型BAs毒性小且更亲水。因此金丝桃甙可通过调节胆固醇代谢及BAs代谢和排泄来改善NAFLD。

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文献名称：The Critical and Diverse Roles of CD4–CD8– Double Negative T Cells in Nonalcoholic Fatty Liver Disease

发表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=8.879

发表时间：2022.03

合作单位：首都医科大学附属北京友谊医院

样本类型：小鼠肝脏

技术方法：靶向代谢组学，转录组学，流式细胞术等

研究思路:

1）构建NAFLD模型小鼠，进行流式细胞术分析

2）探究双阴性T（DNT）细胞在NAFLD进展过程中的作用并进行验证

3）靶向代谢组学分析代谢物的变化

4）通过NAFLD患者和健康人肝活检样本分析进一步验证

主要结果：NAFLD进展过程中，TCRγδ+ DNT细胞促进IL17A的分泌，加重肝脏炎症，而TCRαβ+ DNT细胞减少颗粒酶B（GZMB）的产生，导致免疫调节功能减弱。此外，有害脂肪酸二十二碳四烯酸（ADA，Adrenic acid）和花生四烯酸（AA，Arachidonic acid）可诱导TCRαβ+ DNT细胞凋亡，抑制其免疫抑制功能和AKT通路活性；而AA则促进了TCRγδ+ DNT细胞分泌白细胞介素IL17A，并激活NF-kB信号通路。最后肝活检样本分析证实了NAFLD患者中TCRαβ+DNT细胞比例下降，TCRγδ+DNT细胞比例升高，与NAFLD小鼠的结论一致。

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文献名称：Hepatic Reduction in Cholesterol 25-Hydroxylase Aggravates Diet-induced Steatosis

发表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=8.879

发表时间：2022.01

合作单位：西安交通大学

样本类型：小鼠肝脏、粪便和血浆，大鼠肝脏

相关技术：靶向代谢组学，转录组学，qPCR，免疫印迹等

研究思路:

1）首先分析NAFLD小鼠和大鼠模型中Ch25h水平是否发生改变

2）敲除Ch25h（Ch25h^-/-）对高脂饮食（HFD）小鼠肝脏的影响

3）小鼠肝脏转录组学分析Ch25h缺少引起的基因表达变化

4）进一步分析Ch25h过表达是否缓解NAFLD

5）肝脏和粪便代谢组学分析Ch25h过表达对胆汁酸合成与分泌的影响

6）功能验证，外源添加25-羟胆固醇（25-HC）对NAFLD的缓解作用

主要结果：肥胖型小鼠和大鼠肝脏中Ch25h水平降低。HFD饲喂的Ch25h^-/-小鼠脂肪肝加重，CYP7A1水平降低，并且肝脏中差异表达基因参与脂质代谢的正向调控、类固醇代谢、胆固醇代谢和胆汁酸生物合成。或外源添加25-HC可缓解NAFLD，同时Ch25h过表达显著提高初级、次级胆汁酸和CYP7A1的水平，但降低小异源二聚体伴侣受体和FGFR4的水平。因此，Ch25h及其酶促产物25-HC的升高可通过调节胆汁酸的肠肝循环缓解HFD诱导的肝脏脂肪变性，其潜在机制是25-HC激活肝X受体-CYP7A1通路。

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文献名称：S100A11 Promotes Liver Steatosis via FOXO1-Mediated Autophagy and Lipogenesis

发表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=7.076

发表时间：2020.10

合作单位：云南大学

样本类型：树鼩肝脏，小鼠肝脏，细胞

技术方法：脂质组学，蛋白质组学，CRISPR/Cas9，RNA测序等

研究思路:

1)  树鼩肝脏、小鼠肝脏及细胞模型蛋白质组学分析S100A11的表达

2)  小鼠肝脏、细胞模型过表达S100A11的影响

3)  脂质组学分析体内外S100A11过表达导致的脂质合成变化

4)  探究S100A11通过激活脂肪生成参与脂质积累的潜在机制

5)  功能验证：抑制FOXO1和自噬或删除Dgat2可缓解S100A11诱导的脂质积累

主要结果：首先，研究人员在NAFLD动物模型和油酸处理的肝细胞中发现S100A11表达明显上调，此外，体内外S100A11过表达均可诱导肝脂质积累。机制上，S100A11过表达通过上调和乙酰化转录因子FOXO1激活自噬和脂肪生成过程，从而促进体内外脂肪生成和脂质积累。S100A11可能与HDAC6（FOXO1去乙酰化酶）相互作用，阻断其与FOXO1的结合，释放或增加FOXO1的乙酰化，从而激活自噬和脂肪生成，加速脂质积累和肝脏脂肪变性，揭示了S100A11-HDAC6-FOXO1轴调节自噬和肝脏脂肪变性的全新作用，为NAFLD治疗提供了新方向。

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文献名称：PGC1α suppresses metastasis of HCC by inhibiting Warburg effect via PPARγ-dependent WNT/β-catenin/PDK1 axis

发表期刊：Hepatology，IF=14.679

发表时间：2020.04

合作单位：上海交通大学附属仁济医院

样本类型：人的肝癌组织和非肝癌组织，细胞，小鼠皮下瘤

技术方法：非靶向代谢组学，转录组学，RT-PCR，Western blot，免疫组化等

研究思路:

1）分析队列中肝癌患者的PGC1α表达水平及其临床意义

2）构建PGC1α过表达/沉默细胞系，探讨PGC1α在肝癌细胞中的生物学功能，对裸鼠尾静脉注射建立肺转移模型，体内实验进行验证

3）代谢组学分析肝癌细胞和异种移植物的代谢变化

4）进一步探讨PGC1α调节有氧糖酵解的机制，糖酵解酶的mRNA水平，丙酮酸脱氢酶激酶PDK1的作用

5）转录组学分析PGC1α对PDK1的抑制机制，WNT/β-catenin信号通路

6）探讨PPARγ在PGC1α诱导的WNT/β-catenin信号转导抑制和抗Warburg效应中的功能

7）探讨PDK1在HCC中的预后价值

主要结果：首先观察到PGC1α在人类肝细胞癌中表达下调，低水平的PGC1α表达与较差的存活率、血管侵犯和较大的肿瘤相关。在体内外实验发现PGC1α均抑制肝癌细胞的迁移和侵袭。进一步联合转录组学和代谢组学分析发现，PGC1α通过WNT/β-catenin途径介导的丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1（PDK1）的下调抑制了Warburg效应，并且PPARγ的激活介导了PGC1α对WNT/β-catenin途径的抑制。综上，PGC1α表达水平下调预示着肝细胞癌患者预后不良，PGC1α通过调节WNT/β-catenin/PDK1轴抑制有氧糖酵解来抑制肝癌细胞转移，PGC1α发挥此功能依赖PPARγ。

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文献名称：CircHMGCS1 promotes hepatoblastoma cell proliferation by regulating the IGF signaling pathway and glutaminolysis

发表期刊：Theranostics，IF=8.063

发表时间：2019.01

合作单位：上海第十人民医院

样本类型：HB组织和正常肝组织，细胞，小鼠肿瘤组织

技术方法：非靶向代谢组学，circRNA测序，qRT-PCR等

研究思路:

1）分析肝母细胞瘤（HB）组织中circRNA的表达谱

2）CircHMGCS1（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶1）的表达水平及临床意义

3）CircHMGCS1在HB细胞和HB小鼠模型中的作用

4）HB细胞代谢组学分析CircHMGCS的代谢调控，谷氨酰胺代谢

5）深入探讨CircHMGCS的作用机制

主要结果：研究发现人肝母细胞瘤组织中circHMGCS1显著上调。circHMGCS1高表达的HB患者总体生存期缩短。敲低circHMGCS1可抑制HB细胞增殖并诱导凋亡。circHMGCS1通过海绵miR-503-5p作用调节IGF和IGF1R的表达，进而影响下游的PI3K-Akt信号通路来调节HB细胞增殖和谷氨酰胺分解。综上，circHMGCS1/miR-503-5p/IGF-PI3K-Akt轴可调控HB细胞的增殖、凋亡和谷氨酰胺分解，提示circHMGCS1是HB患者的潜在治疗靶点和预后标志物。

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文献名称：：Beneficial Effect of Antibiotics and Microbial Metabolites on Expanded Vd2Vg9 T Cells in Hepatocellular Carcinoma Immunotherapy

发表期刊：Frontiers in Immunology，IF=5.085

发表时间：2020.07

合作单位：中国医学科学院

样本类型：小鼠粪便和肿瘤组织,肝癌细胞等

技术方法：靶向代谢组学，16S rRNA，流式细胞术等

研究思路:

1）裸鼠皮下接种肿瘤细胞构建肝癌小鼠模型，小鼠分为四组：对照组（Ctrl），抗生素处理组（ATB），γδT细胞治疗组（γδT），抗生素与γδT细胞联合治疗组（ATB+γδT）

2）分析抗生素处理对γδT细胞免疫治疗效果的影响

3）16S分析各组肠道菌群结构与组成差异

4）体外验证不同特征的粪便是否直接影响γδT细胞的功能及增殖

5）菌群相关代谢物分析，3-吲哚丙酸（IPA）

6）体内体外实验验证IPA对γδT细胞毒性的作用

主要结果：抗生素诱导的菌群失调增强了小鼠肿瘤治疗过程中γδT细胞的疗效。进一步菌群和代谢物分析表明，γδT细胞毒性的改变可能与肠道细菌产生的特定代谢物密切相关，这些代谢物刺激γδT细胞释放更多的细胞毒性细胞因子，如颗粒酶B和穿孔素。其中IPA在抗生素处理小鼠体内浓度最高，可提高γδT细胞的体内外杀伤能力。该研究确定了肠道菌群如何影响γδT细胞的抗肿瘤能力，并确定了连接肠道菌群和γδT细胞的潜在中间分子。

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文献名称：Alterations in microbiota and their metabolites are associated with beneficial effects of bile acid sequestrant on icteric primary biliary Cholangitis

发表期刊：Gut Microbes，IF=10.245

发表时间：2021.08

合作单位：上海交通大学附属仁济医院

样本类型：临床样本，人的粪便和血清

相关技术：靶向代谢组学，宏基因组学等

研究思路:

主要结果：对服用消胆胺（胆汁酸螯合剂）的黄疸型原发性胆汁性胆管炎（PBC）受试者进行16周纵向研究。消胆胺促进胆汁酸排泄，特别是脱氧胆酸DCA和石胆酸LCA；并降低血液FGF19水平，提高胰高血糖素样肽-1水平；毛螺菌科（产SCFAs）的2个物种增加，罗氏弧菌（触发自身免疫）的2个物种降低。肠道菌群共丰度网络分析显示，SR组与IR组之间存在不同的微生物相互作用模式。对血清代谢物分析发现SR组的戊酸和己酸水平显著升高，这与该组中产SCFAs菌的富集一致。最后胆汁酸、肠道菌群、菌群相关代谢物和炎症细胞因子进行关联分析显示，SR组中具有多种关联，而IR组中较少。

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文献名称：Alteration of Bile Acids and Omega-6 PUFAs Are Correlated With the Progression and Prognosis of Drug-Induced Liver Injury

发表期刊：Frontiers in Immunology，IF=8.786

发表时间：2022.04

合作单位：上海交通大学附属瑞金医院

样本类型：临床样本，人血清、肝组织、粪便

技术方法：靶向代谢组学，转录组学，16S rRNA等

研究思路:

1）纳入90名DILI患者和70名健康志愿者；DILI患者按照两种方式分别分组，DILI恢复组（DILI.rec）和DILI慢性组（DILI.chr）；轻度（Grade 1）、中度（Grade 2）、重度（Grade 3）和肝衰竭（Grade 4）

2）血清靶向代谢组学分析，胆汁酸（BAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）

3）基于差异代谢物构建DILI严重程度的预测模型

4）对4名DILI患者和3名健康志愿者的肝脏样本进行转录组学分析

5）对30名DILI患者和30名健康志愿者的粪便样本进行16S分析

主要结果：BAs和PUFAs分别与DILI的严重程度和慢性密切相关，DILI患者血清初级/次级BAs比值和n-6/n-3PUFAs比值升高。肾上腺酸(AdA)和天冬氨酸(Asp)建立的模型对预测DLIL.chr有较好的效果，AUC达到0.850。肝脏转录组学显示DILI患者中PUFA过氧化表达增强，BA合成相关基因表达被抑制；16S分析显示DILI患者肠道中乳酸菌和BA转化细菌增多。此外，DILI患者血清丙二醛(MDA)和成纤维细胞生长因子19 (FGF19)升高。因此，肠道菌群可能作为负反馈机制，分别通过FGF19信号和PUFA的饱和来维持BAs和PUFAs的稳态。

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文献名称：A High Serum Level of Taurocholic Acid Is Correlated With the Severity and Resolution of Drug-induced Liver Injury

发表期刊：Clinical Gastroenterology and Hepatology，IF=8.549

发表时间：2020.07

合作单位：首都医科大学附属北京友谊医院

样本类型：临床样本 人血清、肝活检样本

技术方法：靶向代谢组学，外显子测序，免疫组化等

研究思路:

1）纳入95名药物性肝损伤（DILI）患者、100名健康受试者和105名慢性乙肝患者（CHB）

2）收集临床数据，检测分析生化指标

3）血清胆汁酸靶向定量分析，分析血清胆汁酸水平与DILI程度和预后的关系

4）ABCB11外显子测序与肝活检样本免疫组化，分析BA变化与ABCB11基因及其产物（BSEP）表达的关系

主要结果：包括牛磺胆酸(TCA)在内的四种胆汁酸水平的变化与胆红素水平的升高和DILI严重程度相关，也与CHB有关。其中只有TCA与DILI的临床恢复相关，而肝活检胆小管中较低水平的BSEP与血清胆汁酸水平改变有关。

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文献名称：Protecting mitochondria via inhibiting VDAC1 oligomerization alleviates ferroptosis in acetaminophen-induced acute liver injury

发表期刊：Cell Biology and Toxicology，IF=6.691

发表时间：2021.08

合作单位：复旦大学，上海交通大学

样本类型：小鼠血清和肝脏，细胞

技术方法：靶向代谢组学，脂质组学，RT-qPCR，Western blot等

研究思路:

1）体内/体外实验探究铁死亡在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤（AILI）中的作用

2）Hepa1-6细胞靶向代谢组学分析APAP诱导铁死亡的潜在机制，聚焦TCA循环代谢物

3）研究线粒体功能障碍在 APAP 诱导的铁死亡中的可能作用，VDAC1 寡聚化抑制剂 VBIT-12或铁死亡抑制剂Fer-1处理小鼠原代肝细胞（PMH）

4）小鼠肝脏非靶向脂质组学分析铁死亡抑制剂和VBIT-12对AILI的影响，心磷脂（CL）和神经酰胺（CER）

5）验证CL合成酶TAZ和CER合成酶SMPD1是否会影响AILI，敲低或过表达Smpd1 和 Taz

6）临床验证，对DILI患者和其他肝病患者的穿刺肝脏组织进行免疫组化分析，检测4-羟基壬烯醛 (4-HNE)蛋白的加合物水平

主要结果：铁死亡是 APAP 诱导的体内和体外肝细胞死亡的原因。TCA 循环和脂肪酸β-氧化抑制相关的线粒体功能障碍引起能量生成受损，可能会导致 APAP诱导的铁死亡。通过电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）抑制剂 VBIT-12 保护线粒体在体内和体外减轻了APAP 诱导的铁死亡。在APAP 诱导的肝细胞铁死亡中，Fer-1和 VBIT-12 增强了CER 和 CL。敲低负责 CER 和 CL 合成的 Smpd1 和 Taz或过表达Taz，结果表明抑制 VDAC1寡聚化可保护线粒体并通过增加 AILI 中的 CER 和 CL 水平来减轻随后的铁死亡。与其他肝病患者相比，DILI 患者肝脏样本中脂质过氧化指示剂 4-HNE 蛋白的加合物水平升高。

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文献名称：Comprehensive Analysis of Gut Microbiota and Fecal Bile Acid Profiles in Children With Biliary Atresia

发表期刊：Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, IF=6.074

发表时间：2022.06

合作单位：首都医科大学附属北京儿童医院

样本类型：临床样本，人的粪便

技术方法：靶向代谢组学，16S rRNA等

研究思路:

1）纳入46名胆道闭锁患儿和38名健康对照，收集粪便样本

2）粪便16S rRNA分析肠道菌群变化

3）粪便胆汁酸定量分析胆汁酸谱变化

4）关联分析

主要结果：胆道闭锁患者的肠道菌群整体结构与对照组有显著差异，并伴随着胆汁酸（BAs）谱的改变。无胆管炎患者的Actinobacillus、Monoglobus和Agathobacter富集，Selenomonadaceae 和Megamonas在非复发性胆管炎患者中更丰富，而Lachnospiraceae 和Ruminococcaceae在复发性胆管炎患者中富集；胆道闭锁组初级BAs水平下调，而胆固醇代谢中间产物C4上调。关联分析显示术后黄疸清除与Campylobacter和Rikenellaceae显著相关(p < 0.05)，牛磺熊去氧胆酸与黄疸清除显著相关(p < 0.001)。因此，肠道菌群与BAs的相互相互作用参与了胆道闭锁的肝损伤过程，这可能与术后胆管炎和黄疸清除密切相关。

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