新型偶联药物PDC+DAC

ADC药物大家已经很熟悉了，那么PDC又是什么呢？

PDC(peptide-drug conjugate)即多肽偶联药物，是一种新型的偶联药物。与ADC药物类似，它也有三个部分构成，分别是归巢肽、连接子和细胞毒性的有效载荷。也是就是说PDC相当于是把ADC药物的运输工具由单克隆抗体换为了多肽。

虽然只是更换了子弹头，但药物的整个原理都得到了更替。在癌症治疗中，有三种靶向方法可以增强癌症治疗的特异性和抗肿瘤活性。其一是抑制肿瘤细胞表达的蛋白质（受体或酶），这就是我们最常见的靶向药，如表皮生长因子受体抑制剂（EGFR-TKI）；第二种是使效应分子与肿瘤细胞表面过表达的分子结合，并协同抑制肿瘤细胞分裂，同时提供细胞毒性有效载荷或刺激肿瘤导向免疫反应。双抗类药物、ADC药物和CAR-T都是运用的这种方法；而最后一种就是使用多肽偶联药物（PDC），驱动肿瘤细胞中毒性有效载荷的富集。

PDC的优点

相较于单克隆抗体，多肽更易合成与纯化，这就使得PDC药物在生产、运输和储存上的成本都要更低。

多肽类药物分子量介于小分子药物（<500 Da）和生物制品（>5000 Da）之间，这使它更易穿透肿瘤基质进入到肿瘤细胞当中。而分子量在160KDa的ADC药物会更难进入到肿瘤细胞内部。

由于结构和成分都更加简单，PDC会有更低的免疫原性，即不太会刺激机体发生免疫应激反应。

PDC能够快速被肾脏消除，使其对骨髓和肝脏的毒性更低。

PDC的缺点

稳定性较差，可能会在药物到达作用目标前就被清除。

口服往往会破坏多肽的生物活性，药物往往需要静脉注射给药。而想要将PDC制成可口服的又会增加新的成本。与生物制品相比，肽的循环半衰期更短，往往只有数天至数周，因此需要更频繁给药。

与单抗相比，多肽的组织特异性和肿瘤靶向性都稍有逊色。因此PDC想要实现精准靶向的难度要比ADC更大。这也是导致目前市面上PDC药物较为罕见的主要原因。

PDC药物的结构：

PDC中的靶向多肽种类较多，一般可以分为两大类，分别为细胞靶向肽和细胞穿透肽，常见的细胞穿透肽有Pep-1、Pentratin、PepFact14、Transportan；常见的细胞靶向肽有PEGA、生长激素抑制素类似物、蛙皮素类似物、RGD肽类等。

选择连接体（Linker）是为了允许足够的循环时间，使药物到达其目标细胞。因此，PDC应足够稳定，使肽、连接物和药物在到达靶细胞之前不会被裂解或代谢，并使足够浓度的PDC到达靶细胞，从而提高药物杀灭肿瘤的效果。大多数连接体在系统中就开始被裂解，从血浆（血液）开始，然后是癌细胞的细胞外环境。连接区域常见的官能团大致可分为四类：酶可裂解（酯、酰胺和氨基甲酸酯）、酸可裂解（肼和碳酸盐酯）、可还原二硫醚和不可裂解（硫醚、肟和三唑）。

现研PDC药物中使用的细胞毒性化药，如多柔比星（doxorubicin）、紫杉醇（paclitaxel）、吉西他滨（gemcitabine）和喜树碱（camptothecin），是利用不同机制显示细胞毒性的高度有效的药物。

PDC药物的改进思路

影响药物偶联物疗效的因素有几个，包括靶受体的特异性、细胞摄取、偶联物的半衰期、活性药物或药物代谢物的释放以及药物在靶位点的浓度。而活性药物或药物代谢物从结合物中的释放取决于连接体。为了获得更好的疗效，使用PDC中选择合适的Linker去解决以上问题是一项至关重要的思路。

降解-抗体偶联物(DAC)是一种新型实体，它通过某种类型的化学接头将蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)有效载荷与单克隆抗体相结合(DAC=PROTAC+ADC)

近年来不少研究小组试图通过仿照ADC的设计原理，将PROTAC与单抗（mAb）连接，提高PROTAC体内递送效率。这种叫做抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates，DAC）的药物形式可克服未偶联PROTAC分子的以下问题：（1）由于理化性质与DMPK性质（尤其E3连接酶未选用CRBN）导致体内递送效率低；（2）为实现充分的暴露量而采用的复杂的处方；（3）PROTAC非特异性靶向。

在开发DAC时，由于PROTAC分子的特殊性，不能简单照搬ADC的递送策略。不同于ADC中使用的广谱细胞毒性小分子药物，DAC中的PROTAC通常只对特定的肿瘤和/或组织或细胞具有靶向活性。因此，抗原的选择不仅需要满足内化DAC并运输到溶酶体中的功能，还需要在PROTAC靶组织（或肿瘤、细胞）上高表达。这种抗原在其他组织或细胞上可能也会有较低水平的表达，只要这类组织或细胞对该PROTAC具有良好的耐受性即可避免脱靶毒性。

由于PROTAC体外活性很多情况下不如小分子药物，因此需要提高DAC中的DAR以发挥药效（即DAC＞4）。但是，提高DAR可能导致DAC聚集，对体内药动学（PK）造成不良影响。然而，相较于小分子药物，PROTAC体积更大，亲脂性更强，这种差异会使聚集和PK问题更加严重，需要开发新的连接基团和偶联方法解决上述问题。

许多PROTAC没有可以用于与可裂解连接基团共价结合的位点（氨基）。因此，需要考虑是否需要对PROTAC结构修饰，引入活性位点（但有可能改变PROTAC生理活性）；或利用PROTAC现有官能团（如羟基、酚羟基）并开发新的偶联技术。而开发不可裂解基团也需要考虑同样的问题，而溶酶体降解后仍附着在PROTAC分子上的连接基团不得干扰其生物活性。

此外，DAC开发中其他需要解决的问题还包括：

1) PROTAC在溶酶体中的稳定性；

2) PROTAC溶酶体逃逸功能；

3) PROTAC旁观者效应。

后两者受到PROTAC细胞通透性的影响，仍是这一领域当下研究的重点。受细胞通透性影响无法发挥生物学活性的PROTAC可利用DAC中的mAb进入细胞发挥作用，但这类PROTAC旁观者效应预计较小。这种情况下，需要使用不依赖细胞的方法评估该PROTAC生成三元复合物的性能。

目前，DAC仍处于起步阶段，但已经发现了多个具有体外和/或体内生物活性的候选药物。这些DAC结构中的PROTAC分子利用了不同的E3连接酶，靶向不同的目标蛋白。此外，多种新型连接基团以及抗体偶联技术被应用于DAC中。绝大多数DAC分子的DAR（6）比主流ADC（2-4）更大，但这种增加对DAC开发是否为通用规则还需继续研究。多个研究表明，DAC的活性有赖于细胞表面抗原，表明DAC药物能够将对应的PROTAC递送到特定肿瘤和/或细胞中。

基于上述结果，DAC模式的前景光明。但是以下问题仍需要解决：（1）哪些PROTAC分子适合开发成DAC；（2）何种偶联方式能最好得保留（甚至增强）PROTAC分子的生物学活性。