【内含福利】多组学强强联手，解锁复杂疾病背后的致病机制

2022-10-25 02:40:42 天根生化科技（北京）有限公司

近几十年以来，随着高通量测序和质谱技术的发展以及人类参考基因组的不断完善，结合可靠的统计分析工具和大队列样本研究，人们已经能够在各个层面鉴定到成千上万个潜在的致病突变。众所周知，每一种组学（基因组、表观组、转录组、蛋白组、代谢组等）都能够在其对应层面提供很多与疾病相关的差异信息。这些信息对于发掘表征疾病进展阶段的标志物，或者鉴定异常生物学通路都具有重要价值^[1]。

但是，在探究复杂疾病的致病机制时，人们发现单组学研究方法的局限日渐凸显。首先，目前鉴定到的变异位点只能解释某种特定疾病的部分遗传因素；其次，孟德尔遗传病通常来自于基因编码区的变异，而常见病（复杂疾病）的发病机制往往是基因调控网络的改变；而且，在不同的外部环境和遗传背景下，相同变异最终可能会导致不同的疾病表型。也就是说，单一组学表征的常常是变异与表型之间的相关性或者反应性，而不是因果关系^[1]。

所以，通过整合不同组学数据从而鉴定与疾病相关的分子模式的系统生物学方法得到了科研人员越来越多的关注。通过对各组学进行高通量测序以及数据整合的多组学研究方法不仅在疾病领域应用广泛，还可以全面系统地了解在基础研究、分子育种、临床诊断和药物研发等领域中各种生物分子的相互关系和调控网络，为网络生物学、系统生物学的研究了提供重要的技术手段，是促进精准医疗进步的关键一环^[2,3,4]。

不同层面组学概览^[5]

相应的，越来越多基于多组学的研究工作不断发表。比如，通过整合表观组（ChIP-Seq）数据和转录组数据发现，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）特异的组蛋白标志物（H3K4me3和H3K27ac）与癌症的驱动基因和表皮生长因子基因（EGFR）等在转录水平的变化相关，从而构建了在表观和转录水平的调控网络^[6]。还有研究通过对代谢组和转录组的数据进行联合分析发现，代谢物鞘氨醇在鉴别前列腺癌与良性前列腺增生时具有很高的特异性和灵敏性，可作为鉴别诊断的标志物^[7]。为了更好的理解在医学中多组学的应用思路，下面解析一篇今年3月份发表在Gut杂志上关于结直肠癌的研究文章，相信能够有所启发。

应用案例

文章题目

Squalene epoxidase drives cancer cell proliferation and promotes gut dysbiosis to accelerate colorectal carcinogenesis

角鲨烯环氧酶驱动癌细胞增殖并促进肠道菌群失调加速结直肠癌发生

杂志：Gut 影响因子：31.793 发表时间：2022.3

研究背景

脂质代谢异常是结直肠癌 (CRC) 的标志。角鲨烯环氧酶(SQLE) 是胆固醇生物合成中的限速酶，在CRC中表达上调。但是SQLE的致癌潜力及其与肠道微生物群在促进结直肠肿瘤形成中的作用机制尚不明确。

研究思路

研究结论

本研究首先通过转录组分析鉴定了结直肠癌的关键基因，然后通过与代谢组和微生物组数据的联合分析，对癌症发病机制进行了研究，同时还对潜在药物的治疗效果进行了验证。结果表明SQLE在CRC中致病过程中具有关键作用。SQLE能够促进CRC细胞增殖和存活，并通过引起肠道微生物群和肠道屏障功能障碍对肿瘤微环境产生影响。特比萘芬靶向SQLE显着提高了常规化疗的疗效，表明其在CRC治疗中的潜在临床应用。

研究亮点

1. 大队列关键基因鉴定和验证

2. 细胞系、小鼠模型多层次验证

3. 转录组、代谢组、宏基因组、（蛋白组）多组学联合

4. 机制研究联合标志物鉴定

多组学技术优势

通过对不同分子层面的组学数据进行整合分析，一方面可以相互验证，另一方面可以相互补充，最终实现对生物变化大趋势与方向的综合了解，提出分子生物学变化机制模型，并筛选出重点代谢通路或者基因、蛋白、代谢产物进行后续深入实验分析与应用。

多组学技术特点

1. 通过不同层面的组学数据进行分析，得到生物学过程的全谱信息。

2. 同时实现从“因”和“果”两个方向探究生物学问题，相互间的验证作用更明显。

3. 阐述分子调控-表型间的关联机制，系统地解析生物分子功能和调控机制。

4. 从海量数据中去伪存真，筛选出重点代谢通路或者基因、代谢产物进行后续深入分析和应用。

多组学技术应用

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活动时间：2022.10.17-2022.12.30

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参考文献（滑动查看完整内容）

1. Hasin et al. Multi-omics approaches to disease. Genome Biology (2017) 18:83

2. Michael Olivier, et al. The Need for Multi-Omics Biomarker Signatures in Precision Medicine. Int J Mol Sci. 2019 Sep 26;20(19):4781

3. Otília Menyhárt, et al. Multi-omics approaches in cancer research with applications in tumor subtyping, prognosis, and diagnosis. Computational and Structural Biotechnology Journal. Volume 19, 2021, Pages 949-960

4. Yaodong Yang, et al. Applications of Multi-Omics Technologies for Crop Improvement. Front. Plant Sci. 12:563953

5. Andrea E. Steuer , et al. Front Chem. 2019 May 10;7:319.doi: 10.3389/fchem.2019.00319

6. Chakraborty S, Hosen MI, Ahmed M, Shekhar HU. Onco-multi-OMICS approach: a new frontier in cancer research. Biomed Res Int. 2018;2018:9836256.

7. Ren S, Shao Y, Zhao X, et al. Integration of metabolomics and transcriptomics reveals major metabolic pathways and potential biomarker involved in prostate cancer. Mol Cell Proteomics. 2016;15:154-163.

8. Li C, et al. Gut 2022;0:1–13. doi:10.1136/gutjnl-2021-325851

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