纳米探针 | NIR-II 荧光成像引导的光热/化学/抗血管生成疗法的纳米平台

2022-10-12 19:19:28, 恒光智影 上海恒光智影医疗科技有限公司


本文要点:最近,实时光学成像和光控制治疗相结合的光热疗法已成为一种很有前途的癌症治疗疗法范例。本文设计并成功合成了一种1000 nm以上的小分子染料DPP-BT-TPA和一种基于氧化还原反应的前药——喜树碱联合血管生成抑制素A4(CPT-CA4),将其封装在两亲性聚合物中,制备了一种多功能的光疗纳米平台。该前药CPT-CA4在肿瘤微环境中被过表达的谷胱甘肽(GSH)裂解,释放化疗药物CPT和血管生成抑制剂CA4。这一过程可以随着高温而加速,且可以利用NIR-II成像观察活小鼠的肿瘤。通过光热/化疗/抗血管生成组合提高了抗肿瘤疗效。





背景:NIR-II荧光成像能对深度组织进行清晰且高分辨的成像,最近已成为光学成像中前所未有的技术。小分子具有明确的化学结构、较高的合成重现性、良好的生物安全性和快速的代谢,成为最有前途的候选分子。但是小分子的Stokes位移较短和稳定性较差在很大程度上限制了它们的应用。因此,开发具有长斯托克斯位移和高稳定性的新型NIR-II发射小分子对于光热学领域是非常有价值的。光热疗法通过光照射局部产生的热量来消融肿瘤,而不依赖于周围的微环境。但是,PTT也存在一些棘手的问题,如穿透深度有限,肿瘤复发,以及可能损害正常组织。而化疗作为在临床环境中治疗癌症最有效的手段之一,许多化疗药物如阿霉素、喜树碱和顺铂可尝试与PTT联合使用,以增强光热治疗系统的治疗效果。

研究内容:本文设计并合成了一种基于二酮吡咯(DPP)的小分子DPPBT-TPA,在1000 nm以上具有强发射能力,在730 nm照射下具有优越的光热性能。然后将DPP-BT-TPA与喜树碱CA4相连的前药(CPT-ss-CA4)共封装在两亲性聚合物胶束中,制备了一个单一激光触发的光疗平台,再利用谷胱甘肽(GSH)裂解前药,释放化疗药物CPT和血管生成抑制剂CA4。在激光照射下,光热效应大大加速了这一过程。(Fig.1)

Figure 1

利用两亲性聚合物F-127包封DPP-BT-TPA,通过纳米沉淀法制备水溶性DPP-BT-TPA NPs(Fig.2A-B),得到的NPs具有较高的胶体稳定性。该纳米探针在640 nm左右出现了一个吸收峰(Fig.2C),利用730 nm激发,NPs在1000nm处出现较强的NIR-II区发射,表现出长Stokes位移。此外,DPP-BT-TPA NPs在激光照射下表现出较高的光稳定性,优于商业染料ICG(Fig.2D)。

Figure 2

如Fig.3A所示,在激光照射后,DPP-BT-TPA NPs溶液的温度显著升高,且呈浓度依赖性。最高温度达到62°C。DPP-BT-TPA NPs也表现出较高的光热稳定性。在四个开关循环中,溶液温度达到了几乎相同的值(Fig.3C)。DPP-BT-TPA NPs的光热转换效率为44.3%(Fig. 3D)。

Figure 3
之后作者将DPP-BT-TPA和CPT-ss-CA4封装在聚合物F127中,得到一个纳米治疗体系DCssC NPs(Fig.4A-C)。可通过监测DCssC NPs的体外药物荧光发射强度,记录其体外药物释放情况。从Fig.4E-G可知,药物的释放依赖温度,更高的温度下药物释放更快,因此,利用730 nm激光诱导的DPP-BT-TPA的光热效应可以用来控制CPT和CA4的释放。

Figure 4


采用MTT法检测DPP-BT-TPA NPs和DCssC NPs对癌细胞的体外细胞毒性(Fig.5A),DPP-BT-TPA NPs和DCssC NPs在730 nm激光照射后具有显著的细胞毒性,PI染色下有更多的红色荧光表明DCssC NPs组的细胞死亡率更高。(Fig.5B)。

Figure 5

体内成像实验表明,肿瘤区域的NIR-II荧光信号随时间逐渐增加,并在注射后12 h达到最大值(Fig.6A)。纳米探针主要分布在肝,脾和肿瘤(Fig.6B-6D)。DCssC NPs通过EPR作用在肿瘤中积累,并通过肝胆系统代谢。

Figure 6

在注射纳米探针12 h后,从Fig.7A可发现,肿瘤区域的温度达到52°C左右。每两天测量一次肿瘤体积和体重。DPP-BT-TPA NPs+激光照射组的肿瘤抑制效果最高。而各组的体重差异较小(Fig.7B-7C),说明所制备的纳米探针在激光下可抑制肿瘤生长,而且副作用较小。进一步采用H&E染色法评价DCssC NPs在体内的毒性,表明各组治疗后主要器官均无明显病变(Fig.7D)。

Figure 7
总结:作者成功制备了一种具有高光热转换效率、良好生物相容性的新型NIR-II发射小分子染料DPP-BTTPA。通过连接化疗药物喜树碱和血管生成抑制剂A4,也获得了GSH-可裂解的前药CPT-ss-CA4。DPP-BT-TPA和CPT-ss-CA4被封装在两亲性聚合物F-127中,从而产生了一种新的光热剂(DCssC NPs),用于NIRII成像引导下的光热治疗、抗血管生成治疗和化疗。
参考文献
https://doi.org/10.1016/j.actbio.2022.08.013


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上海恒光智影医疗科技有限公司,专注于近红外二区成像技术。致力于为生物医学、临床前和临床应用等相关领域的研究提供先进的、一体化的成像解决方案。自主研发近红外二区小动物活体荧光成像系统-MARS。

与基于可见光波长的传统成像技术相比,我们的技术侧重于X射线、紫外、红外、短波红外、太赫兹范围,可为肿瘤学、神经学、心血管、药代动力学等一系列学科的科研人员提供清晰的成像效果,助力科技研发。

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