持续发力! 上海交通大学附属胸科医院胸外科姚烽团队在胸部肿瘤领域取得一系列研究成果

2022-09-27 17:34:07


上海交通大学附属胸科医院胸外科姚烽副主任医师领衔的胸外科研究团队聚焦于胸部肿瘤的转化医学研究,近2年来在胸部肿瘤转化医学研究领域取得一系列成果。


转化医学研究团队  主要负责人:


姚烽  医学博士

上海交通大学附属胸科医院胸外科 行政副主任

气管亚专科主任、肺移植亚专科主任

上海交通大学医学院研究生导师

上海市医学会胸外科分会青年委员,中国医师协会胸外科分会青年委员,中华医学会胸心血管外科分会青年委员。先后获多项国家自然科学基金、科技部国家重点研发子课题、上海市人才发展基金、上海交通大学晨星教师培养计划、上海市卫计委青年医师培养计划等资助,上海市卫计委优秀青年医师、上海市卫计委五四青年奖章等



杨海堂  瑞士伯尔尼大学(2016.10-2020.07, University of Bern, Switzerland)医学博士、自然哲学博士(MD、PhD)

上海交通大学附属胸科医院 胸外科住院医师

“国家公派留学博士”项目获得者

 瑞士伯尔尼大学“Benoît Pochon Prize”奖 获得者

“国家自然科学基金”青年项目 获得者


(一)重新定义早期肺腺癌术后高危人群——THBS2+ 癌相关成纤维细胞(CAFs)


腺癌是肺癌最常见的组织学亚型。随着人们对肺癌早期筛查意识的提高,越来越多的肺腺癌 (lung adenocarcinoma; LUAD) 在早期得以发现、治疗,从而极大的提高肺癌患者的生存时间 [1]。


对于尚未发生淋巴结转移(pN0期)的早期肺腺癌患者,根治性手术切除是首选治疗方案。通常,手术切除可以达到较高的治愈率,后期大多也无需进行辅助治疗。但是,这些早期患者中,有高达 20%~30% 的预后不良,短期内肿瘤复发, 5 年总生存期 (OS) 和无复发生存期 (RFS) 显着降低 [2]。然而,如何有效定位这部分术后复发高风险人群,在临床上仍是比较棘手的问题,高危人群分层的生物标志物以及驱动复发的分子基础仍不清楚。


鉴于存在高风险亚群,如何准确识别这些早期肺腺癌患者、寻找有效的生物标志物进行分层,并精准管理以及开发新的靶向策略至关重要,但当前缺乏有效的分子标志物以及有效的治疗管理策略。


近日,该团队以封面论文的形式在医学1区杂志《Theranostics》(2022 Mar 28;12(7):3104-3130. (2021 IF: 11.6))上发表原创性研究论文:Multi-scale integrative analyses identify THBS2+ cancer-associated fibroblasts as a key orchestrator promoting aggressiveness in early-stage lung adenocarcinoma.



在本研究中,该团队在国际上首次发现并证实 THBS2 是一种由特定 CAF 亚群分泌的外泌体蛋白,可作为预测早期肺腺癌术后总生存期 (OS) 和无复发生存期 (RFS),以及多种临床治疗(化疗、EGFR-TKIs靶向治疗、免疫治疗)反应的可靠生物标志物,在多个临床队列中均得到一致、显著的预测效果。特别地,其预测效果与肿瘤大小无关,高表达THBS2的早期肺腺癌并不能从术后辅助化疗和EGFR-TKIs靶向治疗中获益。除此之外,更有意思的是,我们发现THBS2(定位在外泌体囊泡膜上)外泌体作为潜在的液态活检标志物有希望在临床用于监测病人的复发风险,但仍需进一步证实。在功能上,CAFs 分泌的 THBS2 可能通过调节癌细胞和肿瘤免疫来促进侵袭性表型,于是将 THBS2+ CAFs 确定为早期肺腺癌术后的潜在治疗靶点。值得注意的是,去年在顶刊Cell杂志上刊文表明THBS2是肺腺癌的一种肿瘤特异性的外泌体蛋白(Cell | 最大规模细胞外囊泡和颗粒蛋白质组学分析——极具潜力的肿瘤液体活检工具:https://mp.weixin.qq.com/s/OwLv8Xr44ILUgiew_3k_YA,进一步证实了本研究发现的重要性,有巨大的转化价值,相关临床试验正在筹划中。



本研究第一作者为胸外科杨海堂医师,本研究得到论文共同第一作者上海交通大学附属胸科医院胸部肿瘤研究所孙贝贝、胸外科范力文医师、临床研究中心马文燕;共同通讯作者上海交通大学附属胸科医院呼吸科徐建林医师、中国科学院大学大学杨巍维教授的大力支持。主要通讯作者:胸外科副主任医师姚烽。


同时,部分研究成果申请(实审阶段)了国家专利(一种预测肿瘤免疫治疗响应的生物标志物;申请号/专利号:202111082764.6)


(二)“肺癌局部引流淋巴结”——抗肿瘤免疫系统的“哨兵”


近些年来,免疫治疗已经深刻地改变了肺癌患者的临床治疗模式。然而,临床治疗反应异质性很大,这可能是由各种因素造成的,如癌细胞本身或肿瘤微环境。尽管已经确定了相当多的生物标志物来对可能从免疫检查点抑制剂(ICI)治疗中受益的患者进行分层(比如PD-L1的表达水平、TMB、MSI的水平),但其表现因患者而异。因此,仍然越来越需要了解肿瘤逃避免疫监视的病理生物学及药物的作用机制,最终促进量身定做的治疗。


区域引流淋巴结富含各种免疫成分,是抗肿瘤免疫潜在的关键器官。最近的证据还表明,肿瘤引流淋巴结(tumor-draining lymph nodes (TDLNs))是肿瘤特异性T细胞的储存库,促使T细胞浸润到原发肿瘤中。然而,TDLNs经常被观察到是肺癌中肿瘤转移的第一个部位。促进癌细胞适应TDLNs内免疫缺陷的微环境的潜在分子机制仍有待探索。特别是,TDLNs病理状态(无 vs. 有肿瘤转移)下肺癌患者原发肿瘤对ICIs治疗反应的影响在很大程度上是未知的。此外,在ICIs治疗的背景下,缺乏对转移的和配对的非转移TDLNs之间的免疫和非免疫成分的空间分析的研究。



我们近期的研究(EBioMedicine. 2022, 84: 104265. (2021 IF: 11.2))强调了转移性TDLN的存在是以前未被重视的预测ICIs反应的生物标志物,也是ICIs治疗失败的潜在关键来源,这推进了我们对TDLNs介导的局部免疫以及对有效免疫疗法的重要性的认识。特别是,这可能有助于指导临床上改进免疫疗法的合理化设计。例如,系统性/非选择性地切除TDLNs是肺癌手术治疗的一个临床常规。相反,鉴于TDLNs是抗肿瘤免疫和对ICI产生有效反应的关键部位,我们的研究结果支持精确/选择性地切除受侵袭的TDLNs,同时保留未受侵袭的TDLNs,以改善随后辅助ICI治疗的疗效。另外,使用以TDLNs为导向的局部治疗与系统性ICIs相结合的策略可能提供更多的治疗效果。


本研究第一作者为胸外科杨海堂医师,本研究得到论文共同第一作者上海交通大学附属胸科医院胸部肿瘤研究所孙贝贝、临床研究中心马文燕、胸外科范力文医师;共同通讯作者上海交通大学附属胸科医院胸外科王喆歆医师,呼吸科徐建林医师的大力支持。主要通讯作者:胸外科副主任医师姚烽。


(三)”老药新用”——小细胞肺癌靶向治疗的曙光



临床上,HDAC抑制剂在血液肿瘤中取得了较大的成功,但在实体瘤的治疗中却难以突破。本研究(EBioMedicine. 2021 Jul;69:103457(2021 IF: 11.2))在基因-转录组层面,系统解析了实体瘤细胞对5种(包括3种临床获批)HDAC抑制剂的敏感性和耐药性的特点探索,构建了有效的评分模型。最重要的是,找到了HDAC靶向药在实体瘤中最有前景的应用对象:小细胞肺癌(small-cell lung cancer;肺癌中恶性程度最高的一种肿瘤),并在国际首次提出并证实一种”老药新用”(HDAC抑制剂 + Dasatinib)的联合治疗方案,有望克服小细胞肺癌的分子亚型异质性,并实现快速的临床转化。


本研究第一作者为胸外科医师杨海堂,本研究得到论文共同第一作者(上海交通大学附属胸科医院胸部肿瘤研究所孙贝贝)的大力支持。主要通讯作者:胸外科副主任医师姚烽


(四)“老药新用”——开启恶性胸膜间皮瘤治疗新模式


恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma)是一种恶性程度非常高的胸部肿瘤,主要和工业石棉暴露相关。该肿瘤的临床治疗效果极差,平均生存时间不到1年,而且尚无靶向治疗。由于30-50年的发病潜伏期,预期在未来10-20年内中国以及其他发展中国家的发病率和死亡率会显著增加。



近年来,尽管双免疫治疗近期在该肿瘤中取得了临床批准,但是大部分患者无法从免疫治疗中获益。肿瘤微环境在免疫治疗反应中受到越来越多的关注,但是在恶性胸膜间皮瘤肿瘤微环境中,何种细胞成分扮演关键免疫功能调节作用以及如何改善免疫治疗尚不清楚。近期,瑞士伯尔尼大学附属医院胸外科和中国上海交通大学附属胸科医院的胸外科研究团队成员在生物医学1区杂志《Theranostics》(2022 Jan 1;12(1):167-185. (2021 IF: 11. 6)) 以封面论文形式发表论文,首次找出肿瘤微环境中关键的CD90+基质细胞亚群,具有显著的抑制该肿瘤中浸润的T细胞(Tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)的作用,并开发了能够重组激活TILs的“老药新用”联合治疗(Ibrutinib+ Rapamycin)策略,该两种药物均在临床上其他疾病中得到批准,有望实现快速临床转化,为该肿瘤的治疗提供一种新的治疗方式(详见:伯尔尼大学和上海交通大学附属胸科医院合作解析恶性胸膜间皮瘤免疫抑制微环境的关键因素并开发肿瘤浸润性T细胞重激活的新疗法 (qq.com))。



近期,伯尔尼大学和上海交通大学附属胸科医院再次合作,以Lancet预印本的形式发表最新的“老药新用”联合治疗(trametinib + olaparib)策略,从靶向肿瘤细胞角度再次取得突破,和上述免疫治疗相辅相成。


(五)肺癌免疫抑制微环境的“罪魁祸首”——癌周CD90+CD73+间质细胞


使用抗体阻断免疫检查点程序性死亡1(PD-1)或其同源配体PD-1配体(PD-L1),仅在少数晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出持久的抗肿瘤反应。为何大多数患者对治疗没有反应尚不清楚。其他实体瘤类型(如黑色素瘤和尿道癌)的新证据显示,T细胞的丰度与源自转化生长因子β1(TGFβ1)反应性癌症相关成纤维细胞(CAFs)基质介导的免疫抵抗源相关。重要的是,这一特征与总体生存率低和对免疫检查点抑制剂的抵抗有关。CAFs或其他间质细胞类型是否有助于NSCLC的肿瘤细胞外在抗性特征尚不清楚。



我们在这项研究中(EBioMedicine. 2021 Nov 2;73:103664. (2021 IF: 11.2))发现,癌细胞周围(癌周)CD90+CD73+间质细胞可能在高度炎症的肿瘤中发挥免疫哨兵的功能,并有助于肿瘤细胞对外来宿主免疫的负面调节。我们手术切除的NSCLC患者样本中分离出由CD90和CD73标记的非造血、非内皮细胞子集。这些细胞过度表达PD-L1,属于瘤周细胞,富含ECM或基质基因特征,可被TGFβ1进一步增强。我们的研究表面,瘤周CD90+CD73+具有免疫抑制功能,在暴露于促炎症细胞因子TNFα和IFNγ后释放出来,利用细胞接触和分泌的可溶性因子有力地抑制了T细胞功能。联合靶向阻断PD-L1、TGFβ1和吲哚胺2,3-二氧酶1(IDO1)而不是单独阻断PD-L1或CD73能够恢复T细胞的功能。


本研究得到共同第一作者(Limei Wang和杨海堂),通讯作者瑞士伯尔尼大学附属医院胸外科研究团队(Ralph Schmid,Sean Hall)的大力支持。


除此之外,近期在肺癌基础研究领域,姚烽副主任医师和国内其他科研团队的合作研究也取得突破性成果,详见:

Nature Metabolism:杨巍维/姚烽/赵允等团队发现肿瘤免疫逃逸新机制 (qq.com)

JCI(IF=19)| 胡国宏/姚烽/符达发现IL20RB介导肿瘤对破骨细胞生态位的反应并促进肺癌的骨转移 (qq.com)

上海交通大学附属胸科医院胸外科姚烽副主任医师领衔的团队,不仅长期致力于胸外科诊疗技术的突破:

【媒体视角】上海医生世界首创新技术 定位“神针” 精准找到肺部小结节 (qq.com)

厉害!这个瑞士首例手术,主刀医生来自中国上海 (qq.com)

【新闻速递】窒息!失声!花季少女患罕见气管肿瘤千里就医,胸科医院一次手术起死回生 (qq.com)


在追求外科技术精益求精的基础上,一名优秀的外科医生不能眼中只有手术刀,越是优秀的外科医生越深知单纯手术治疗肿瘤的边界和瓶颈,如何让患者获益最大化,需要不断的探究,这也是姚烽主任成立转化医学研究团队的初衷,推动对胸部肿瘤发生机制更深层次的理解和探索更多元化的治疗手段。


该转化医学研究团队自2020年9月组建以来,部分研究成果如下(第一作者#;通讯作者*):

1. Yang H. #, Sun B.#, Ma W. #, Fan L. #, Xu K, Jia Y, Xu J.*, Wang Z.*, Yao F.*. Multi-scale characterization of tumor-draining lymph nodes in resectable lung cancer treated with neoadjuvant immune checkpoint inhibitors. EBioMedicine 2022, 84: 104265.

1. Yang H.*, Yao F., Peng R. W. Revisiting "BAP1ness" in Malignant Pleural Mesothelioma. J Thorac Oncol 2022, 17(8): e67-e69.

2. Yang H. #, Sun B. #, Fan L. #, Ma W. #, Xu K., Hall S. R. R., Wang Z., Schmid R. A., Peng R. W., Marti T. M., Gao W., Xu J.*, Yang W.*, Yao F*. Multi-scale integrative analyses identify THBS2(+) cancer-associated fibroblasts as a key orchestrator promoting aggressiveness in early-stage lung adenocarcinoma. Theranostics 2022, 12(7): 3104-3130.

3. Yang H. #, Ma W. #, Yao F*. Implementation of smoking signature as an improved biomarker predicting the response to immunotherapy. Transl Lung Cancer Res 2022, 11(1): 124-125.

4. Yang H., Berezowska S., Dorn P., Zens P., Chen P., Peng R. W., Marti T. M., Kocher G. J. *, Schmid R. A.*, Hall S. R. R*. Tumor-infiltrating lymphocytes are functionally inactivated by CD90+ stromal cells and reactivated by combined Ibrutinib and Rapamycin in human pleural mesothelioma. Theranostics 2022, 12(1): 167-185.

5. Fan W. #, Yang H. #, Ma J. #, Wang Z., Zhao H., Yao F*. Indocyanine green fluorescence-navigated thoracoscopy versus traditional inflation-deflation approach in precise uniportal segmentectomy: a short-term outcome comparative study. J Thorac Dis 2022, 14(3): 741-748.

6. Zhang T. #, Sun B. #, Zhong C. #, Xu K., Wang Z., Hofman P., Nagano T., Legras A., Breadner D., Ricciuti B., Divisi D., Schmid R. A., Peng R. W., Yang H. #,*, Yao F*. Targeting histone deacetylase enhances the therapeutic effect of Erastin-induced ferroptosis in EGFR-activating mutant lung adenocarcinoma. Transl Lung Cancer Res 2021, 10(4): 1857-1872.

7. Yang H. #,*, Yao F., Davis P. F., Tan S. T., Hall S. R. R*. CD73, Tumor Plasticity and Immune Evasion in Solid Cancers. Cancers (Basel) 2021, 13(2).

8. Yang H. #, Sun B. #, Xu K., He Y., Zhang T., Hall S. R. R., Tan S. T., Schmid R. A., Peng R. W., Hu G., Yao F*. Pharmaco-transcriptomic correlation analysis reveals novel responsive signatures to HDAC inhibitors and identifies Dasatinib as a synergistic interactor in small-cell lung cancer. EBioMedicine 2021, 69: 103457.

9. Yang H. #, Ma W. #, Sun B. #, Fan L., Xu K., Hall S. R. R., Al-Hurani M. F., Schmid R. A., Peng R. W., Hida T., Wang Z.*, Yao F*. Smoking signature is superior to programmed death-ligand 1 expression in predicting pathological response to neoadjuvant immunotherapy in lung cancer patients. Transl Lung Cancer Res 2021, 10(9): 3807-3822.

10. Yang H., Hall S. R. R., Yao F*. Improving Prediction Marker Models With the Ratio of CD39+CD8+ to Total CD8+ T cells: How Good Is Good Enough? J Thorac Oncol 2021, 16(10): e88-e91.

11. Yang H., Hall S. R. R., Sun B., Zhao L., Gao Y., Schmid R. A., Tan S. T., Peng R. W., Yao F*. NF2 and Canonical Hippo-YAP Pathway Define Distinct Tumor Subsets Characterized by Different Immune Deficiency and Treatment Implications in Human Pleural Mesothelioma. Cancers (Basel) 2021, 13(7).

12. Yang H., Hall S. R. R., Sun B., Yao F*. Comment on "Heterogeneity in PD-L1 expression in malignant peritoneal mesothelioma with systemic or intraperitoneal chemotherapy". Br J Cancer 2021, 124(6): 1177-1178.

13. Yang H. #, Al-Hurani Mohammad Faisal#, Xu J, Fan L, Schmid A., Zhao H, Yao F*. pN1 but not pN0/N2 predicts survival benefits of prophylactic cranial irradiation in SCLC patients after surgery. Annals of Translational Medicine 2021, 9(7): 562.

14.  Xu K. #, Yang H. #,*, Ma W. #, Fan L., Sun B., Wang Z., Al-Hurani M. F., Schmid R. A., Yao F*. Neoadjuvant immunotherapy facilitates resection of surgically-challenging lung squamous cell cancer. J Thorac Dis 2021, 13(12): 6816-6826.

15. Wang L. #, Yang H. #, Dorn P., Berezowska S., Blank F., Wotzkow C., Marti T. M., Peng R. W., Harrer N., Sommergruber W., Kocher G. J., Schmid R. A. *, Hall S. R. R*. Peritumoral CD90+CD73+ cells possess immunosuppressive features in human non-small cell lung cancer. EBioMedicine 2021, 73: 103664.

16. Fan L.#, Yang H. #, Han K., Zhao Y., Gao W., Schmid R. A., Yao F.*, Zhao H*. Surgical Resection of Primary Tumors Provides Survival Benefits for Lung Cancer Patients With Unexpected Pleural Dissemination. Front Surg 2021, 8: 679565.

17.  Chen C.#, Yang H.#, Cai D.#, Xiang L.#, Fang W.*, Wang R*. Preoperative peripheral blood neutrophil-to-lymphocyte ratios (NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) related nomograms predict the survival of patients with limited-stage small-cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2021, 10(2): 866-877.

18. Yang H.#, Zhao L., Gao Y., Yao F., Marti T. M., Schmid R. A., Peng R. W. Pharmacotranscriptomic Analysis Reveals Novel Drugs and Gene Networks Regulating Ferroptosis in Cancer. Cancers (Basel) 2020, 12(11).

19. Yang H.#, Yao F., Marti T. M., Schmid R. A.*, Peng R. W*. Beyond DNA Repair: DNA-PKcs in Tumor Metastasis, Metabolism and Immunity. Cancers (Basel) 2020, 12(11).

20. Yang H., Xu D., Yang Z., Yao F., Zhao H., Schmid R. A., Peng R. W. Systematic Analysis of Aberrant Biochemical Networks and Potential Drug Vulnerabilities Induced by Tumor Suppressor Loss in Malignant Pleural Mesothelioma. Cancers (Basel) 2020, 12(8).

21. Yang H., Xu D., Schmid R. A.*, Peng R. W*. Biomarker-guided targeted and immunotherapies in malignant pleural mesothelioma. Ther Adv Med Oncol 2020, 12: 1758835920971421.

22. Yang H., Xu D., Gao Y., Schmid R. A.*, Peng R. W*. The Association of BAP1 Loss-of-Function With the Defect in Homologous Recombination Repair and Sensitivity to PARP-Targeted Therapy. J Thorac Oncol 2020, 15(6): e88-e90.

23. Yang H.*, Xu D., Gao Y., Schmid R. A., Peng R. W. Oncolytic Viral Therapy for Malignant Pleural Mesothelioma. J Thorac Oncol 2020, 15(7): e111-e113.

24. Yang H., Hall S. R. R., Yao F*. The Value of PD-L1 Expression in Metastatic Lymph Nodes of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Chest 2020, 158(4): 1785-1787.

25. Yang H*. Co-Occurring LKB1 Deficiency Determinates the Susceptibility to ERK-Targeted Therapy in RAS-Mutant Lung Cancer. J Thorac Oncol 2020, 15(4): e58-59.

26. Fan L.#, Yang H.#, Yu L.#, Wang Z., Ye J., Zhao Y., Cai D., Zhao H.*, Yao F*. Multicenter, prospective, observational study of a novel technique for preoperative pulmonary nodule localization. J Thorac Cardiovasc Surg 2020, 160(2): 532-539 e532.

27. Zhang Y., Zhao M., Gao H., Yu G., Zhao Y.*, Yao F.*, Yang W*. MAPK signalling-induced phosphorylation and subcellular translocation of PDHE1alpha promotes tumour immune evasion. Nat Metab 2022, 4(3): 374-388.

28.  He Y., Luo W., Liu Y., Wang Y., Ma C., Wu Q., Tian P., He D., Jia Z., Lv X., Ma Y. S., Yang H., Xu K., Zhang X., Xiao Y., Zhang P., Liang Y., Fu D.*, Yao F.*, Hu G*. IL20RB mediates tumoral response to osteoclastic niches and promotes bone metastasis of lung cancer. J Clin Invest 2022.

29.  Fan L. #, Ma W. #, Ma J. #, Yang L.#, Wang Z, Xu K, Jia Y, Sun B, Sieren J.C., Yang H.*, Yao F*. The improved success rate and reduced complications of a novel localization device vs . hookwire for thoracoscopic resection of small pulmonary nodules: a single-center, open-label, randomized clinical trial. Translational Lung Cancer Research 2022, 11(8): 1702-1712.


致谢:


医院及科室简介



上海交通大学附属胸科医院(上海市胸科医院)创建于1957年,是我国最早建立的集医疗、教学、科研为一体的,以诊治肺、气管、食管、纵膈、心脏等疾病为主的三级甲等专科医院。其中,胸外科作为国家临床重点专科、上海市临床重点专科,是医院特色王牌科室。


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岗位要求:

1、本科及以上,具有细胞生物学、分子生物学、免疫学、病理生理学、肿瘤学等相关学历背景者优先;

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工作内容:

参与课题组细胞生物学、免疫学、分子生物学等实验工作。


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