eLife | 冯雪竹/光寿红课题组揭示了H3K9me1/2修饰调控秀丽隐杆线虫寿命的新机制

2022-09-22 20:48:06, BioArt

衰老由遗传和表观遗传因素共同调控。干扰胰岛素/胰岛素样生长因子1信号通路已被证明可以广泛地调节长寿和健康。DAF-2是秀丽隐杆线虫胰岛素/胰岛素样生长因子1受体的同源蛋白， DAF-2缺失可以使成年线虫的寿命延长一倍。这种寿命延长依赖于转录因子DAF-16，该蛋白是人类FOXO蛋白在线虫中的直系同源蛋白。抑制DAF-2可以激活DAF-16，促进DAF-16从细胞质进入细胞核，从而广泛调控抗应激、解毒和代谢相关的下游基因的表达水平。组蛋白甲基化修饰是一种表观遗传变化，它与衰老之间的关系错综复杂。在秀丽隐杆线虫中，不同的组蛋白3赖氨酸9 (H3K9) 甲基化形式在线虫的衰老过程中发挥着不同的作用。MET-2是H3K9me1/2甲基转移酶，缺失MET-2促进衰老，缩短线虫寿命。SET-6被认为是H3K9me2/3甲基转移酶，缺失SET-6有利于健康衰老。SET-25是H3K9me3甲基转移酶，其缺失不能显著改变线虫的寿命和衰老过程。

2022年9月21日，中国科学技术大学冯雪竹/光寿红团队与南京大学陈迪团队合作在eLife杂志上合作发表了题为 H3K9me1/2 methylation limits the lifespan of daf-2 mutants in C. elegans 的文章。作者发现，组蛋白修饰H3K9me1/2与胰岛素通路协同作用，在调节寿命和抗应激能力方面起着关键作用。这项工作首次发现在特定基因组区域解除抑制性染色质状态可能会大幅延长寿命。阐明这一机制有助于更全面地理解衰老调控。

为了系统性揭示组蛋白3赖氨酸9 (H3K9) 甲基化修饰与寿命的关系，在本研究中，作者对一系列可能的组蛋白甲基转移酶 (SET) 突变体线虫进行了寿命分析，并发现了一类与H3K9甲基化修饰相关的set基因，其缺失可以显著延长daf-2突变体线虫的寿命，并增强其抗压力应激能力。这类基因包括met-2、set-6、set-19、set-20、set-21、set-32和set-33。这些set基因与daf-2双缺失的突变体线虫不仅展示了长达野生型线虫三倍的平均寿命——其中最长寿的线虫可以活到100天，而且这些突变体线虫对氧化应激和热激的耐受能力有着显著增强。此外，daf-2;set-21协同诱导的长寿依赖于DAF-16的存在，set基因突变能够协同daf-2突变来促进DAF-16进入细胞核，并上调DAF-16的I类靶标基因（一类能被DAF-16激活的基因）的表达。作者选择了10个DAF-16的I类基因，在daf-2;set-21的背景下分别敲除这10个基因，来观察它们对寿命的影响。作者发现，在这10个基因中，tts-1、F35E8.7、ins-35、nhr-62、sod-3、asm-2和Y39G8B.7这7个基因是daf-2;set-21双突变体延长寿命所必需的。

有意思的是，这些限制长寿的set基因都参与H3K9me1/2修饰。同时，使用组蛋白甲基转移酶G9a的抑制剂A-366处理胰岛素通路缺陷型 (daf-2) 线虫，不仅能够降低线虫体内H3K9me2水平，还能够延长其寿命并增加线虫的抗热激和氧化应激的能力。而H3K9me3修饰酶 SET-25,不管在胰岛素通路完整型还是缺陷型线虫中，其缺失都不改变线虫寿命。

因此，研究胰岛素通路与H3K9me1/2修饰水平协同控制寿命与衰老过程将有助于更好地理解衰老的分子机制，并将其应用于延缓衰老及治疗衰老相关疾病。