JACS：Baran课题组Ag-Ni电催化脱羧交叉偶联反应新突破

在化学合成的发展过程中，自由基的使用有着悠久的历史，自由基反应为有机化学的发展带来了大量有用的发现。逆合成分析能改变传统逻辑，并使看似琐碎和复杂的结构大大简化。而逆合成分析的逻辑基础是由极性键(2电子)断开决定的。极性键分析是合成设计的一个重要考量，但由于其依赖于保护基化学、额外的氧化还原操作和官能团转化，常常会降低合成设计的理想性。相比之下，自由基反应提供了更集中、更能拓展反应范围的新断键方式。主要是因为单电子过程具有较高的化学选择性，从而降低了对保护基团的依赖。因为羧酸和芳基卤化物商业易得且性质稳定，它们的偶联反应极具吸引力。因此，化学家发展了许多自由基脱羧偶联反应，开辟了更直观的高价值靶向合成方法。

例如，像图1A中这样看起来很普通的非天然氨基酸，历史上都是通过线性多步合成(使用纯极性转换)获得的，这需要严谨的路线设计、有机金属试剂的制备、多重保护基团的使用以及复杂的不稳定中间体。引人注意的是，这些多步骤的最终目的只有一个，即形成单一的C-C键。而通过自由基反应合成时，该氨基酸可以很容易地通过谷氨酸和适当的芳基卤化物一步反应制得。

为了测试这一策略的可行性，作者测试了许多脱羧交叉偶联(DCC)方法。首先，作者用锌作为还原剂，其转化率仅为9%。接下来，采用了电化学方法，但没有观察到产物3的生成。接下来，作者将注意力转向光化学，但无论是利用电子给体-受体配合物的还原性亲电偶联还是光诱导电子转移体系都没有得到3。经过调研，作者发现有几个关键的挑战限制了这种偶联反应的成功(图1C)。首先， C(sp²)-C(sp³)还原偶联芳基亲电试剂的适用范围主要是缺电子的芳（杂）环。其次，羧酸或相应的RAE在不参与反应的情况下，容易发生多种副反应，包括通过瞬态自由基提取氢原子、二聚、N−O键异解导致酸原料的回收等。本文提出了一种克服脱羧芳基化局限性的实用方法。它的特点是适用范围广泛、操作极其简单，从平行筛选(毫克)到再循环大批量(十克)的模块化合成均可进行，具有极高的实用价值。

图1. 研究背景和挑战（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在该反应体系中，原位生成的电极结合Ag纳米颗粒(AgNP)发挥了关键作用:(1)延长催化剂寿命，(2)防止RAE的自身分解，(3)降低超电势，极大地扩展了官能团相容性。在这样的背景下，作者进行了条件筛选，最终发现DMF溶剂中，2和3在NiCl₂·6H₂O (10 mol %)，2-2''-联吡啶(10 mol %)和AgNO₃(0.3当量)存在时，通过RVC阴极和牺牲镁阳极的恒定电流电解下反应效果最好。

图2. 条件筛选（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对不同的芳烃和RAE进行了底物拓展。其中，芳烃可分为四类:(1)取代苯，(2)六元杂环，(3)五元杂环，(4)融合杂环。在这四类化合物中，对各种烷基组分进行了评估，包括伯、仲、叔和α-杂原子氧化还原活性酯。取代苯代表了DCC报道的最大一类底物，然而电中性或富电子芳烃的反应通常是受限的。可以看出，该Ag-Ni电催化体系与前文提到的其他策略相比既可以提升反应效率，又大大拓展了底物范围，使不可能变为可能。对于众多杂环来说，尽管它们广泛存在于各个药物分子之中，但由于其难以捉摸的电子性质和所带杂原子的碱性等原因使其在偶联反应中的行为变化莫测，涉及杂环的C(sp²)-C(sp³)自由基偶联更是鲜有报道。尽管作者得到的产率并不是特别高，但是考虑到底物自身性质的复杂和实用价值来说，该方法还是值得称道的。

图3. 底物拓展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为证明该反应的实用价值，作者选取五个药物分子进行举例。可以明显的发现，与传统的合成路线相比，Ag-Ni电催化体系可将两个包含多个复杂官能团的反应片段一步合成，避免了多步反应造成的损耗；除此之外还具备：（1）反应条件简单，不需要像有机金属试剂一样需要严苛的无水无氧环境；（2）构建催化体系的原料成本很低，且商业易得，不需要前期的复杂转化；（3）不需要大量的保护基操作，避免了多步反应对产率的不利影响；（4）适用于毫克级的反应筛选到十克级的模块化合成。由此可见，该反应能够既廉价又高效的实现目标产物的合成，符合初步实现商业化的预期。

图4. 反应应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）