审稿人喜欢的风格让人出乎意料!

2022-09-22 08:56:17, CC


向快乐出发,世界那么大,任风吹雨打,梦总会到达。发文的快乐是持续性的,但研究的方向总是不太容易被拿捏的,时常有人问,我没有方向,但我就想研究点什么东西,该怎么办?


没方向不要紧,今天小编告诉你一个不需要选择热点方向,绝对会出好结果的思路。

从分析角度讲,它是从肿瘤微环境出发的,不被限制于某一些基因集里面,也就是说,从问题本身出发,就能“一击即中”。


免疫细胞相关signature

个性化生信思路

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今天分享的内容是9月14日刚刚发表在Frontiers in Immunology(IF:8.786)的文章,题目为



这个题目给小编的感觉就是在表达一种很平缓很本真的东西,类似于许多国货之光竞相争做“成分党”的感觉。小编日览文献很多篇,看多了华丽的题目空洞的研究,在遇到这篇文章的时候还真的有一种“返璞归真”的感觉(可能审稿人也这么觉得),这难道就是“霸道总裁爱上我”的那种戏码?真能编,老老实实码字吧。

PART

01
摘要
肿瘤微环境中免疫细胞浸润的失调有助于骨肉瘤的进展。在本研究中,采用CIBERSORT和生存分析来探究免疫细胞对骨肉瘤总生存期的影响,探索了与免疫细胞浸润相关的基因,基于免疫细胞浸润相关的基因构建风险模型,评估模型的预测预后价值。此外,高风险组免疫检查点阻断(ICB)反应较差,最终筛选潜在的治疗药物。
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02
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研究对象:骨肉瘤
骨肉瘤作为一种原发性恶性骨肿瘤,是儿童和青少年癌症相关死亡的主要原因。目前,手术和化疗是主要的治疗方法 或操作系统。在过去的30年里,骨肉瘤的5年生存率已经上升到了70%。然而,骨肉瘤患者由于耐药、转移或复发,预后仍较差。因此,迫切需要识别新的可能有助于治疗实践的骨肉瘤生物标志物。


研究主题现状
既往研究表明,免疫细胞的失调在骨肉瘤的恶性活动中起着关键作用,其中还包括转移和耐药性。骨肉瘤组织中CD8阳性T细胞浸润较低,并诱导骨肉瘤细胞增殖。M2巨噬细胞在原发性骨肉瘤组织中富集,从而激活骨肉瘤组织中的癌症干细胞并诱导耐药性。因此,免疫治疗(包括过继细胞治疗、疫苗接种和检查点抑制剂)在癌症治疗中越来越受欢迎。

各种临床前研究中,抗程序性细胞死亡1(PD1)和抗程序性细胞死亡1配体1(PDL1)阻断治疗已经显示出了令人欣喜的结果。然而,与临床前研究的成功不同,2017年进行的一项随机临床试验显示,只有5%的OS患者对派姆单抗(一种PD1抗体)有客观反应。作者指出,不同的骨肉瘤患者具有不同的免疫微环境特征,因而对免疫治疗具有不同的反应。因此,研究骨肉瘤组织的免疫学特性可能有助于提高免疫治疗的效率。
研究目的
本研究旨在探讨免疫细胞浸润相关基因,构建预测骨肉瘤预后的风险模型,从而指导骨肉瘤的治疗策略。


研究方法



研究结果

静息树突状细胞的高浸润与骨肉瘤患者预后较差相关
既往研究表明,免疫细胞浸润异常与骨肉瘤患者的预后有关。首先利用CIBERSORT方法计算骨肉瘤样本中的22种免疫细胞的表达水平(图1A)。在22种免疫细胞中,静息树突状细胞浸润与骨肉瘤患者预后较差相关(图1B)。

图 1




亮点1


出发点:识别与预后显著相关的肿瘤浸润免疫细胞。从问题角度看,这是从肿瘤微环境本身入手,合情合理,具有吸引力;从分析角度讲,直接从能影响预后的免疫细胞入手,完全避开了“整一堆基因刻画完了发现与预后无关”的坑。

如何卷?首先计算免疫细胞浸润水平的方式可以有很多种,想用哪种用哪种。其次,作者是选取了最显著的1种免疫细胞进行后续分析,我们也可以选用前几种细胞作为主要目标,当然这取决于研究目的,为了不跑题,小编就不展开说了。



静息树突状细胞高浸润骨肉瘤的遗传特征
根据静息树突状细胞的中位数水平,将骨肉瘤组织分为高浸润组和低浸润组。与低浸润组相比,在高浸润组中有175个上调基因和50个下调基因(图2A,B)。然后进行了PPI网络分析,发现这些基因中有94个与其他基因相关(图2C)。因此,将这94个基因作为静息树突状细胞相关基因,并进行GO和KEGG分析(图2D-F)。

图 2

毕竟两百多个差异基因直接拿来降维多没意思,先识别与其他基因相关的关键基因,再看看这些基因有哪些功能,富集到哪些通路,然后进行下一步的降维预后。



利用静息树突状细胞相关基因构建风险模型
首先,对这94个静息树突状细胞相关基因进行单变量COX分析,以计算其预后价值,总共21个基因与预后总生存期相关(图3A)。然后进行LASSO COX分析,获得7个基因作为更重要的基因(图3B、C)。此外,通过对这7个基因进行多变量COX分析,最终使用4个基因(AOC3、CDK6、COL22A1和RNASE6)来构建风险模型(图3D)。

图 3


风险模型显示出较高的预后价值
根据中位风险评分,将训练集样本分为高风险组和低风险组(图4A)。高风险组的总生存率低于低风险组(图4B)。ROC分析表明,该风险模型的具有良好的预后诊断价值(图4C-E)。此外,高风险人群的死亡人数所占比例较高(图4F)。构建模型的4个基因中,COL22A1和AOC3的表达在高风险组中增加,而CDK6和RNASE6的表达在高风险组中降低(图4G)。

图 4

独立数据集验证


图 5


该风险模型有预测骨肉瘤患者转移的潜力
高风险组的转移病例多于低风险组(图6A)。ROC分析显示,训练集和验证集中模型预测骨肉瘤患者转移的诊断价值(AUC)分别为0.741和0.720(图6B)。此外,使用IHC检测了转移患者和未转移患者中AOC3、COL22A1、CDK6和RNASE6的表达。在转移患者中,AOC3和COL22A1蛋白水平升高,RNASE6蛋白水平降低(图6C,D)。这些结果表明,该风险模型具有预测骨肉瘤患者转移的潜力。

图 6



亮点2


加分项:与常见预后模型的文章不同,这篇文章构建模型之后没有着急去分析高低风险组间的各种差异,而是探究了高低风险组间的患者样本构成,发现转移患者的占比差异,进而发现该预后模型不仅有良好的预测预后的能力,也具有预测患者转移的潜力!

进一步直接使用转移vs非转移的临床样本进行实验验证,干湿结合,就该人家发8分!



该风险模型可作为预测骨肉瘤患者预后的独立因素
采用训练集和验证集中所有骨肉瘤患者的年龄、性别、转移状态和风险评分等信息进行Cox回归分析。风险评分和转移状态可以作为预测患者预后的独立因素(表1)。为了进一步帮助预测患者的预后,构建了一个列线图(图7A),显示其对1年、3年和5年生存率有较高的预后价值(图7B)。

表 1


图 7


骨肉瘤患者对ICB有耐药性
进一步分析了高和低风险组的免疫学特征。高风险组的微卫星不稳定性(MSI)得分较高(图8A)。风险评分与PDL1表达呈负相关(图8B),与髓系源性抑制细胞(MDSC)细胞水平呈正相关(图8C)。通过TIDE分析,发现exclusion评分和TIDE评分在高风险组均高于低风险组,而dysregulation评分降低(图8D)。此外,高风险组对ICB治疗无反应的比例高于低风险组(图8E)。这些结果表明,高风险组患者对ICB表现出耐药性。

图 8



潜在药物识别
为了探索适合高风险组患者的药物,计算了训练集和验证集样本药物敏感score,并筛选出高风险组耐药和敏感的药物。

图 9


PART

03
结束
很干脆利落,没有花里胡哨的东西,专注于研究本身。不卷图漂不漂亮,卷分析思路,卷分析内容环环相扣,卷针对结果的解读,值得点赞

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