有机合成中的氰化反应

氰基具有较强极性和吸电子性，因而它能够深入到靶标蛋白深处与活性部位的关键氨基酸残基形成氢键作用。同时，氰基是羰基、卤素等多种官能团的生物电子等排体，能够增强药物小分子与靶标蛋白的相互作用，因而被广泛应用于医药和农药的结构修饰中^[1]。代表的含氰基医药品包括沙格列汀(图示1)、维拉帕米、非布索坦等；农药品包括溴虫腈、氟虫氰、氟啶虫胺腈等。此外，氰基化合物在香料、功能材料等领域也具有重要的应用价值。比如柠檬腈就是一种国际新型腈类香料，4-溴-2,6－二氟苯甲腈是制备液晶材料的重要原材料。由此可见，氰基化合物因其独特的性质而被广泛应用在各个领域^[2]。

图1 沙格列汀空间结构

在分子中引入氰基，早些年主要以NaCN、KCN等碱金属盐作为氰化试剂参与反应，其毒性高，存在一定的安全隐患。随着过渡金属催化领域研究的发展，毒性较低的K₄Fe(CN)₆代替碱金属氰化物也逐渐被应用。这种氰化试剂常常与Pd、Ni、Cu等过渡金属催化剂结合，参与氰化反应十分高效。另外，有一些氰化试剂中氰基具有亲电活性，与电负性较大的原子或基团直接键连，其中包括氰基与卤素原子键连的BrCN、ICN，与O、S、Si原子键连的PhOCN、TsCN、TMSCN等。此外，还有一些不含氰基的氰化试剂，如TosMIC、1-甲基-对甲苯磺酰甲基异腈等，其包含磺酰基、活泼甲基和异氰基三组活性基团，在碱的作用下，C-N不饱和键既可参与亲核加成，也可在特定的反应条件下实现环加成。

2006年,Li Zheng团队^[3]采用Agl-KI-PEG₄₀₀混合催化体系,以DMF为溶剂,室温条件下,以K₄[Fe(CN)₆]为氰化剂，进行了酰氯的氰化取代反应,取得了较好的效果(图示2)。实验表明,在此条件下,绝大部分芳酰氯都能有效进行氰化反应，且收率较高。

图2 芳酰氯与K4[Fe(CN)6]的氰化取代反应

Kensuke Kiyokawa团队^[4]使用氰化试剂N-氰基-N-苯基-对甲苯磺酰胺(NCTS)和对甲苯磺酰氰(TsCN)实现烯醇硼化合物的高效亲电氰化(图示3)。通过该新方案制备了各种β-乙腈，且具有广泛的底物范围。

图3 烯醇硼化物的亲电氰化反应

近期，Benjamin List团队^[5]在Nature杂志中报导了2-丁酮的对映面分化(图示4a)及2-丁酮与酶、有机催化剂和过渡金属催化剂，以HCN或TMSCN为氰化试剂的不对称氰化反应(图示4b)。以TMSCN为氰化试剂，在IDPI的催化条件下，2-丁酮和广泛的其他酮的高度对映选择性硅基氰化反应(图示4c)。

图4 a，2-丁酮的对映面分化。b，2-丁酮与酶、有机催化剂和过渡金属催化剂的不对称氰化反应。

c，IDPI催化，2-丁酮和广泛的其他酮的高度对映选择性硅基氰化反应。

在合成天然产物中，利用绿色的TosMIC作为氰化试剂，使空间受阻醛很容易转化为腈。这种方法还被进一步用于在醛和酮中引入一个额外的碳原子。该方法在Jiadifenolide的对映特异性全合成中具有建设性意义，是合成天然产物的关键步骤，如Clerodane，Caribenol A 和 Caribenol B等天然产物的合成^[6](图示5)。

图5 酮转化为腈。天然产物鹿茸酚、异辛背醛和加地非内酯的合成关键

有机电化学合成作为一种绿色的合成技术，被广泛的应用在各种有机合成领域，近年来，受到越来越多科研人员的关注。PrashanthW.Menezes团队^[7]近期报导了使用廉价的Ni₂Si催化剂，在1M KOH溶液中(无需加入氰化试剂)，通过1.49VRHE的恒定电位，可将芳族胺或脂肪族胺直接氧化成相应的氰基化合物，产率较高(图示6)。

图6 有机胺的电化学氰化反应

氰化反应是一类非常重要的有机合成反应。从绿色化学的思路出发，用环境友好氰化试剂代替传统有毒、有害的氰化试剂，采用无溶剂、无催化和微波辐照等新方法，进一步拓宽研究的范围和深度，以便在工业生产中产生巨大的经济效益、社会效益和环境效益^[8]。随着科研的不断进步，氰化反应将向高收率、经济化、绿色化学方向发展。

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