患者分层案例｜Olink靶向蛋白质组学助力改善心血管二级预防风险预测

动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）的残留负担目前仍面临诸多挑战， 基于指南的预防性药物尚无法满足临床需求。伴随着新药物的成功引入，为进一步降低ASCVD复发风险负担提供了机会。然而，新药物选择的扩大也强调了实施具有成本效益的治疗方案的必要性，这要求更准确地识别高风险患者，以巩固ASCVD的最高绝对获益。

目前的临床风险评分，并不能准确地识别出需要更深入治疗干预的ASCVD复发风险最高的患者。基于机器自学习技术分析的高通量血浆蛋白质组学发展，可为进一步改善这些患者的风险分层提供新的机会。

蛋白质不仅受个体遗传背景的影响，还可以反映由于生活方式改变和特定途径导致的不利变化，显示出了在二级预防环境中的预测价值。研究者通过使用先进的机器自学习技术评估了目标蛋白标志物在二级预防设置中的预测价值。

在两个队列中，将主要结局定义为第一次复发ASCVD事件，包括急性心肌梗死、缺血性卒中和心血管性死亡。在发现队列中，共构建了三个分类模型：

模型一：使用通过质量控制的测量蛋白构建一个基于蛋白质的模型，其中50个蛋白标志物具有最高的预测值；

模型二：为了将蛋白质模型与目前的临床实践进行比较，采用与蛋白质模型相同的方法构建并优化了临床风险模型，包括不同验证风险评分的参数；

模型三：将临床风险参数与蛋白质参数叠加形成第三个组合模型。所有模型都是使用相同的机器学习技术构建的。为了训练和评估模型，以及识别数据集，包括蛋白质组学和临床中最可靠的生物标志物，使用了稳定性选择和极端梯度增强来预测二元结果(事件/非事件)。

蛋白质模型在发现队列中的表现明显优于临床风险模型，而两种模型结合仅略优于蛋白质模型。在对所有模型进行重新校准后，在验证队列中对差异值进行测试。使用蛋白质模型验证ASCVD事件复发的预测，ROC曲线下面积为0.801 （95% CI 0.785-0.817）。临床风险模型的ROC曲线下面积为0.765 （95% CI 0.743-0.784）。两种模型联合使用的ROC AUC为0.792 （95% CI 0.771-0.811）；在验证队列中，蛋白质模型也优于临床风险模型，而两种模型的组合并不优于单独的蛋白质模型。

CRP 被用来识别在临床实践中有「残余炎症风险」的患者。研究者根据SMART队列中的CRP水平对患者进行了分组，结果373例患者被分为低CRP （≤ 2mg /L）， 463例患者被分为高CRP （> 2mg /L）。高CRP组的中心蛋白与模型中许多其他关键蛋白相关，与低CRP组相比，高CRP组的IL-6水平更高，证实了NLRP3-IL6通路的参与导致了CRP的升高。

为了进一步评估炎症因子在低CRP患者中的潜在作用，研究者将高、低CRP组中最重要的10种蛋白与整体50种蛋白模型进行了比较。与高CRP蛋白模型中全部存在的前10种蛋白相比，低CRP组中前10种蛋白，包括4种在初始模型和高CRP模型中均未出现的蛋白。所有4种蛋白都与中性粒细胞信号通路相关，这意味着低CRP组中促炎先天免疫激活的作用独立于NLRP3-IL6炎性小体通路。

运用靶向蛋白质组学对包含1,570例已确诊动脉疾病患者的两个队列进行研究，发现50个蛋白标志物在预测ASCVD事件复发方面优于临床风险模型。在发现和验证队列中，蛋白质组学模型在鉴别方面表现更好，并提供了比临床风险模型更显著的AUC。在低CRP患者中发现了中性粒细胞相关的途径，这意味着在传统的NLRP3途径之外还存在着残余的炎症风险。

总的来说，这些数据证实了蛋白标志物进行二级预防风险分层的潜力。使用最先进的机器自学习技术，可以发现蛋白质之间的非线性关系和相互作用，这是传统统计方法无法达到的。

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