客户案例 | Sci Transl Med：代谢流技术助力线粒体遗传代谢病发生机制及治疗新策略研究

线粒体疾病的特征是线粒体功能缺陷，特别是在氧化磷酸化（OXPHOS）系统，已报道超过350个线粒体致病基因，其中大多数与OXPHOS相关。MEGD(H)EL综合征（3-甲基戊烯二酸尿、肌张力障碍伴耳聋、肝损伤、脑病和Leigh样综合征）是一类由SERAC1基因缺陷导致的线粒体遗传代谢病。目前，Clin Var已收录超过100个位点的SERAC1基因突变。SERAC1最早被认为在脂类物质的合成和胆固醇的运输中起着关键作用。尽管部分患者的肝活检显示线粒体DNA（mtDNA）含量下降，但是SERAC1缺陷是否以及如何影响线粒体功能尚不清楚。

研究人员通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了一个全身性Serac1敲除（Serac1^-/-）小鼠模型。实验表型结果显示，Serac1^-/-小鼠能够较好地模拟3-甲基戊烯二酸尿、肌张力障碍、耳聋、肝损伤、脑病和Leigh样综合征（图1），但不能模拟部分MEGD(H)EL综合征患者的视力损伤特征。

图1. Serac1^-/-小鼠的MEGD(H)EL综合征相关主要表型

在验证Serac1^-/-小鼠具备MEGD(H)EL综合征的特征后，研究人员重点对肝组织展开了研究。研究发现，Serac1^-/-小鼠肝组织代谢异常，表现为细胞水肿、糖原堆积和胆固醇累积。线粒体功能试验发现，Serac1^-/-小鼠肝脏组织线粒体基因（mtDNA）拷贝数下降、线粒体呼吸链复合体组装存在缺陷以及细胞线粒体呼吸受损。

机制研究发现，SERAC1协同SFXN1蛋白共同介导了丝氨酸从细胞基质到线粒体的转运过程，SERAC1缺陷会引发丝氨酸代谢异常、一碳循环障碍以及由此所致的细胞质核苷酸合成障碍，并最终导致线粒体内mtDNA因为缺少DNA合成底物而无法完成复制。依赖于这一新发现的作用机制，研究人员尝试在不同研究模型中进行一碳循环中间体的补充后发现，核苷酸能够恢复细胞内mtDNA的含量、改善线粒体功能、减轻MEGD(H)EL综合征相关疾病症状。综上，该研究系统解析了MEGD(H)EL综合征发生的线粒体机制，并就此提出了基于代谢干预的疾病治疗新策略。

图2. 核苷酸补充能缓解SERAC1缺乏引起的mtDNA含量下降和线粒体功能障碍

（图解：a. 胞质丝氨酸通过线粒体膜定位的SERAC1/SFXN1复杂机制转移到线粒体中，线粒体中丝氨酸的代谢促进了一碳循环中间代谢产物10-甲酰四氢叶酸和甲酸盐的生成；b. SERAC1缺失通过限制一碳循环的dNTP可用性来抑制mtDNA复制，导致SERAC1缺陷和多个OXPHOS复合物缺陷的MEGD(H)EL综合征；c. 补充dNTPs可恢复SERAC1缺失细胞的mtDNA含量和OXPHOS功能）

SERAC1 is a component of the mitochondrial serine transporter complex required for the maintenance of mitochondrial DNA. Science Translational Medicine. 2022.

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