客户案例 | Sci Transl Med：代谢流技术助力线粒体遗传代谢病发生机制及治疗新策略研究

2022-08-11 19:48:50, 麦特绘谱麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

线粒体疾病的特征是线粒体功能缺陷，特别是在氧化磷酸化（OXPHOS）系统，已报道超过350个线粒体致病基因，其中大多数与OXPHOS相关。MEGD(H)EL综合征（3-甲基戊烯二酸尿、肌张力障碍伴耳聋、肝损伤、脑病和Leigh样综合征）是一类由SERAC1基因缺陷导致的线粒体遗传代谢病。目前，Clin Var已收录超过100个位点的SERAC1基因突变。SERAC1最早被认为在脂类物质的合成和胆固醇的运输中起着关键作用。尽管部分患者的肝活检显示线粒体DNA（mtDNA）含量下降，但是SERAC1缺陷是否以及如何影响线粒体功能尚不清楚。

2022年3月3日，温州医科大学检验医学院（生命科学学院）吕建新教授团队在Science子刊Science Translational Medicine杂志上以Featured Article形式在线发表了题为“SERAC1 is a component of the mitochondrial serine transporter complex required for the maintenance of mitochondrial DNA”的研究文章。该研究阐明了SERAC1功能缺陷通过影响线粒体功能导致MEGD(H)EL综合征发生的具体机制；重新定义MEGD(H)EL综合征为mtDNA缺失综合征的一类；提出了MEGD(H)EL综合征的潜在治疗方法。（麦特绘谱提供丝氨酸代谢流分析服务）

研究人员通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了一个全身性Serac1敲除（Serac1^-/-）小鼠模型。实验表型结果显示，Serac1^-/-小鼠能够较好地模拟3-甲基戊烯二酸尿、肌张力障碍、耳聋、肝损伤、脑病和Leigh样综合征（图1），但不能模拟部分MEGD(H)EL综合征患者的视力损伤特征。

图1. Serac1^-/-小鼠的MEGD(H)EL综合征相关主要表型

在验证Serac1^-/-小鼠具备MEGD(H)EL综合征的特征后，研究人员重点对肝组织展开了研究。研究发现，Serac1^-/-小鼠肝组织代谢异常，表现为细胞水肿、糖原堆积和胆固醇累积。线粒体功能试验发现，Serac1^-/-小鼠肝脏组织线粒体基因（mtDNA）拷贝数下降、线粒体呼吸链复合体组装存在缺陷以及细胞线粒体呼吸受损。

机制研究发现，SERAC1协同SFXN1蛋白共同介导了丝氨酸从细胞基质到线粒体的转运过程，SERAC1缺陷会引发丝氨酸代谢异常、一碳循环障碍以及由此所致的细胞质核苷酸合成障碍，并最终导致线粒体内mtDNA因为缺少DNA合成底物而无法完成复制。依赖于这一新发现的作用机制，研究人员尝试在不同研究模型中进行一碳循环中间体的补充后发现，核苷酸能够恢复细胞内mtDNA的含量、改善线粒体功能、减轻MEGD(H)EL综合征相关疾病症状。综上，该研究系统解析了MEGD(H)EL综合征发生的线粒体机制，并就此提出了基于代谢干预的疾病治疗新策略。

图2. 核苷酸补充能缓解SERAC1缺乏引起的mtDNA含量下降和线粒体功能障碍

（图解：a. 胞质丝氨酸通过线粒体膜定位的SERAC1/SFXN1复杂机制转移到线粒体中，线粒体中丝氨酸的代谢促进了一碳循环中间代谢产物10-甲酰四氢叶酸和甲酸盐的生成；b. SERAC1缺失通过限制一碳循环的dNTP可用性来抑制mtDNA复制，导致SERAC1缺陷和多个OXPHOS复合物缺陷的MEGD(H)EL综合征；c. 补充dNTPs可恢复SERAC1缺失细胞的mtDNA含量和OXPHOS功能）

温州医科大学检验医学院（生命科学学院）的方合志教授、硕士研究生谢安然、博士研究生杜苗苗和硕士研究生李雪韵为本论文的共同第一作者；方合志教授、吕建新教授和杭州医学院附属浙江省人民医院的洪朝阳教授为本文的共同通讯作者。

参考文献

SERAC1 is a component of the mitochondrial serine transporter complex required for the maintenance of mitochondrial DNA. Science Translational Medicine. 2022.

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