量子精密测量技术在生命科学研究中的应用

2022-07-21 01:47:55, CIQTEK 国仪量子（合肥）技术有限公司

在生命科学研究领域，光、电、热、磁等物理量都是重要的测量要素，其中使用最广的是光学成像。然而，光学成像往往受生物样品中的背景信号强、荧光信号不稳定、较难绝对定量等问题限制，影响检测的精准性。磁共振成像（MRI）由于其可穿透、低背景、无损伤和稳定等特点，有望解决光学成像的上述不足，但是却受限于低灵敏度和低空间分辨率，很难应用于组织水平微米至纳米级分辨率的成像。

图片来源：摄图网

近年发展起来的一种新兴量子磁传感器——金刚石中的氮-空位色心（NV色心，一种金刚石体内的发光点缺陷），基于NV色心的磁成像技术可以实现微弱磁信号的探测，具有纳米级的空间分辨率和非侵入性，为生命科学领域提供了灵活且兼容性高的磁场测量平台，可开展免疫与炎症、神经退行性疾病、心血管疾病、生物磁感应、磁共振造影剂等领域的组织水平研究和临床诊断，尤其对于含有光学背景、光透过差和需要量化分析的生物组织具有独特优势。

NV磁成像技术简介

基于NV色心的磁成像技术主要有两种：扫描磁成像和宽场磁成像。扫描磁成像是与AFM技术相结合，该技术使用的是单色心金刚石传感器，成像方式是一种单点扫描式的成像，具有极高的空间分辨率与灵敏度，但成像速度与成像范围制约了该技术在某些方面的应用。宽场磁成像则是使用系综金刚石传感器，高浓度的NV色心相比于单个NV色心而言，虽然降低了空间分辨率，但是其在宽场、实时成像方面却表现出巨大的潜力。后者在细胞磁成像研究领域可能具有更大的适用性。

基于NV色心的量子精密测量技术

NV宽场磁成像技术在细胞领域研究中的应用案例

应用一：趋磁细菌磁成像

趋磁细菌（Magnetotactic bacterium）是一类在外磁场作用下能作定向运动并在体内形成纳米磁性颗粒－磁小体（Magnetosome）的细菌，其主要分布于土壤、湖泊和海洋中。

研究者通过将细菌放置在金刚石表面，利用光学方法探测NV色心量子自旋态，可快速重建细菌中磁小体产生的磁场矢量分量的图像。宽场磁成像显微镜可以在亚微米分辨率和大视场情况下对多个细胞同时进行光学成像和磁成像。这项工作为高空间分辨率条件下成像活细胞内的生物磁结构提供了新的方法，并将使细胞内和细胞网络内广泛磁信号的映射成为可能。

趋磁细菌的磁成像研究

（图片来源：D. L. Stage et al. Optical magnetic imaging of living cells, Nature, 2013, 496(7446): 486-489)

应用二：巨噬细胞铁摄取磁成像

巨噬细胞（Macrophages）主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行噬菌作用（即吞噬、消化），并激活淋巴球或其他免疫细胞，令其对病原体作出反应。巨噬细胞属免疫细胞，有多种功能，是研究细胞吞噬、细胞免疫和分子免疫学的重要对象。

基于NV色心的宽场磁成像技术具有亚微米分辨率和超高灵敏度，研究人员对小鼠动物细胞和组织中的磁场进行了成像，如下图所示。通过观测巨噬细胞铁摄取和以小鼠的肝组织样本为模型的铁过载探测，证明了该技术的实用性。此外，研究者还探测了活细胞中的磁性颗粒内吞作用。

巨噬细胞铁摄取磁成像研究(Scale bars in b and c–d are 5 mm and 10 µm)

（图片来源：H. C. Davis et al. Mapping the microscale origins of magnetic resonance image contrast with subcellular diamond magnetometry, Nature communications, 2018, 9:131)

应用三：免疫磁标记细胞磁成像

癌症是目前导致人类死亡最多的疾病之一，对癌症分子机理的研究和临床早期精确诊断是有效治疗的基础。

中国科学技术大学的研究团队发展了组织水平的免疫磁标记方法，通过抗原-抗体的特异性识别，将超顺磁颗粒特异标记在肿瘤组织中的PD-L1等靶蛋白分子上，接着将组织样品紧密贴附在金刚石表面，然后利用金刚石中分布在近表面约百纳米的一层NV色心作为二维量子磁传感器，在400 nm分辨率的NV宽场显微镜上进行磁场成像，在毫米级的视野范围里达到微米级空间分辨率，最后通过深度学习模型重构磁场对应的磁矩分布，为定量分析提供基础。

肺癌组织的磁成像研究(Scale bars in A-C and D are 50 μm and 10 μm)

(图片来源：S. Y. Chen et al. Immunomagnetic microscopy of tumor tissues using quantum sensors in diamond, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2022,119: e2118876119)

哈佛史密斯天体物理中心采用了免疫磁标记技术与NV宽场磁成像技术，对癌细胞与健康细胞的磁成像技术做了对比，证明成像技术的实用性，为生物医学在细胞检测领域提供了重要手段。

免疫磁标记细胞磁成像研究(Scale bars: 2 µm in main figure, 500 nm in inset)

图片来源:(D. R. Gleen et al. Single-cell magnetic imaging using a quantum diamond microscope, Nature methods, 2015, 12(8): 736-738.)

应用四：细胞铁蛋白磁成像

除上述宽场磁成像技术外，也有研究者使用NV扫描磁成像技术研究细胞磁成像。2019年，中国科技大学微观磁共振重点实验室对细胞中的铁蛋白做了研究，首先研究人员使用高压冷冻-冷冻替代方法将活细胞瞬间固定并包埋，然后用切片的方法将细胞剖开，并用基于钻石刀的超薄切片技术将表面修整成纳米级平整度。这时，存在于细胞内部的蛋白质暴露在细胞剖面上，可以与钻石传感器近距离接触。通过对样品进行扫描，研究人员观测到了细胞内部存在于细胞器中的铁蛋白，分辨率达到了10 nm。