国自然热点:一篇顶百篇!Nature长文告诉你铁死亡的多重机制

2022-01-24 07:28:43, Paper选刊博士


最近几年,铁死亡相关的研究成了科研领域的“明星”。我们一起来看看这篇Nature上题为“DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer”的最新研究思路吧!

图源:Nature, 593(7860), 586-590





研究背景



铁死亡(Ferroptosis)是一种铁依赖性的,区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是,在二价铁或酯氧合酶的作用下,催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸,发生脂质过氧化,从而诱导细胞死亡;此外,还表现为抗氧化体系(谷胱甘肽系统)的调控核心酶GPX4的降低。

图源:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.00594/full


世间万物都是守恒的,有铁死亡,必然存在其防御系统。谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)和铁死亡抑制蛋白1 (FSP1)构成两个主要的铁死亡防御系统:GPX4是一种磷脂氢过氧化物酶,使用还原型谷胱甘肽 (GSH) 来解毒脂质氢过氧化物,从而抑制铁死亡;而FSP1(也称为AIFM2)主要在质膜上,作为氧化还原酶将泛醌(CoQ)还原为泛醇(CoQH2)。然后,CoQH2作为亲脂性自由基捕获抗氧化剂,来解毒脂质过氧自由基。

图源:https://www.nature.com/articles/d41586-019-03145-8


那本文的DHODH又是什么“东西”呢?DHODH基因可以编码二氢乳清酸脱氢酶,其编码的蛋白质位于线粒体内膜外表面,这种酶参与产生嘧啶,嘧啶是 DNA、其RNA以及细胞能量来源的分子(如ATP和GTP)组成部分。在嘧啶从头生物合成中,由该基因编码的蛋白质催化第四个酶促步骤,即泛醌介导的二氢乳清酸氧化为乳清酸。这种酶的抑制剂用于治疗自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎。

图源:Dihydroorotate dehydrogenase in oxidative phosphorylation and cancer





研究内容



研究者先通过全代谢组学分析,在癌细胞中用GPX4的抑制剂RSL3或ML162治疗癌细胞,发现一种嘧啶生物合成中间体——N-氨基甲酰基-l-天冬氨酸的急性消耗,同时伴随尿苷的积累;而补充DHODH的底物和产物,即二氢乳清酸或乳清酸,分别减弱或增强由GPX4抑制引起的铁死亡,这些作用在GPX4低表达(GPX4low)的癌细胞中尤为明显。这些结果提示DHODH可能参与铁死亡过程。

图源:Nature, 593(7860), 586-590


接下来,他们在GPX4low的癌细胞中失活DHODH,发现可以诱导广泛的线粒体脂质过氧化和铁死亡,并与铁死亡诱导剂协同在GPX4high癌细胞中诱导这些作用。

图源:Nature, 593(7860), 586-590


那么DHODH是通过何种机制介导线粒体铁死亡的呢?他们发现DHODH与线粒体GPX4并行运作(但独立于细胞质GPX4或FSP1),通过将泛醌还原为泛醇(一种具有抗铁死亡活性的自由基捕获抗氧化剂),来抑制线粒体内膜中的铁死亡。

图源:Nature, 593(7860), 586-590


随后,他们进一步研究了DHODH抑制剂在体治疗GPX4low肿瘤的治疗潜力。Brequinar是一种已在多项临床试验中进行测试的DHODH抑制剂。使用brequinar诱导铁死亡,可以选择性地抑制GPX4low肿瘤生长,而brequinar和sulfasalazine(一种FDA批准的具有铁死亡诱导活性的药物)联合治疗,可协同诱导铁死亡,并抑制GPX4high肿瘤生长。

图源:Nature, 593(7860), 586-590


Nature的水平实在是高啊,顶刊还是顶刊,通篇并不复杂,但是内容深刻,即揭示了线粒体中DHODH介导的铁死亡防御机制


好了,全文到此结束,你有没有被顶刊的魅力“电”到~ O(_)O哈哈~完结,撒花~


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Jerry

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