国自然热点：一篇顶百篇！Nature长文告诉你铁死亡的多重机制

最近几年，铁死亡相关的研究成了科研领域的“明星”。我们一起来看看这篇Nature上题为“DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer”的最新研究思路吧！

图源：Nature, 593(7860), 586-590

研究背景

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶GPX4的降低。

图源：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.00594/full

世间万物都是守恒的，有铁死亡，必然存在其防御系统。谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)和铁死亡抑制蛋白1 (FSP1)构成两个主要的铁死亡防御系统：GPX4是一种磷脂氢过氧化物酶，使用还原型谷胱甘肽 (GSH) 来解毒脂质氢过氧化物，从而抑制铁死亡；而FSP1(也称为AIFM2)主要在质膜上，作为氧化还原酶将泛醌(CoQ)还原为泛醇(CoQH2)。然后，CoQH2作为亲脂性自由基捕获抗氧化剂，来解毒脂质过氧自由基。

图源：https://www.nature.com/articles/d41586-019-03145-8

那本文的DHODH又是什么“东西”呢？DHODH基因可以编码二氢乳清酸脱氢酶，其编码的蛋白质位于线粒体内膜外表面，这种酶参与产生嘧啶，嘧啶是 DNA、其RNA以及细胞能量来源的分子（如ATP和GTP）组成部分。在嘧啶从头生物合成中，由该基因编码的蛋白质催化第四个酶促步骤，即泛醌介导的二氢乳清酸氧化为乳清酸。这种酶的抑制剂用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎。

图源：Dihydroorotate dehydrogenase in oxidative phosphorylation and cancer

研究内容

研究者先通过全代谢组学分析，在癌细胞中用GPX4的抑制剂RSL3或ML162治疗癌细胞，发现一种嘧啶生物合成中间体——N-氨基甲酰基-l-天冬氨酸的急性消耗，同时伴随尿苷的积累；而补充DHODH的底物和产物，即二氢乳清酸或乳清酸，分别减弱或增强由GPX4抑制引起的铁死亡，这些作用在GPX4低表达(GPX4^low)的癌细胞中尤为明显。这些结果提示DHODH可能参与铁死亡过程。

图源：Nature, 593(7860), 586-590

接下来，他们在GPX4^low的癌细胞中失活DHODH，发现可以诱导广泛的线粒体脂质过氧化和铁死亡，并与铁死亡诱导剂协同在GPX4^high癌细胞中诱导这些作用。

图源：Nature, 593(7860), 586-590

那么DHODH是通过何种机制介导线粒体铁死亡的呢？他们发现DHODH与线粒体GPX4并行运作（但独立于细胞质GPX4或FSP1），通过将泛醌还原为泛醇（一种具有抗铁死亡活性的自由基捕获抗氧化剂），来抑制线粒体内膜中的铁死亡。

图源：Nature, 593(7860), 586-590

随后，他们进一步研究了DHODH抑制剂在体治疗GPX4^low肿瘤的治疗潜力。Brequinar是一种已在多项临床试验中进行测试的DHODH抑制剂。使用brequinar诱导铁死亡，可以选择性地抑制GPX4^low肿瘤生长，而brequinar和sulfasalazine（一种FDA批准的具有铁死亡诱导活性的药物）联合治疗，可协同诱导铁死亡，并抑制GPX4^high肿瘤生长。

图源：Nature, 593(7860), 586-590

Nature的水平实在是高啊，顶刊还是顶刊，通篇并不复杂，但是内容深刻，即揭示了线粒体中DHODH介导的铁死亡防御机制。

好了，全文到此结束，你有没有被顶刊的魅力“电”到~ O(∩_∩)O哈哈~完结，撒花~

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