肿瘤细胞到底是软还是硬?

2022-01-24 07:28:43, 橘子


往期推荐的科研热点都是从生物学的角度看世界,今天我们试试物理学的新角度——细胞张力。



一、什么是细胞膜张力


细胞张力与许多细胞过程相关,如涉及到细胞形态重塑的胞吞/胞吐/细胞分裂和细胞运动等,而这些过程又与疾病的进展联系紧密。虽然许多蛋白以高度专门化的方式参与了膜的重塑,但Bin/amphiphysin/Rvs (BAR)结构域蛋白发挥着广泛的作用,因为它们不仅参与细胞转运的许多方面,而且是高度通用的膜重塑者。BAR结构域的形状和大小的细微变化可以极大地影响BAR结构域蛋白与细胞膜相互作用的方式。此外,BAR结构域蛋白质的活性可以通过外部物理参数来调节,因此它们的行为取决于蛋白质的表面密度、膜张力或膜形状。


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二、为什么关注细胞膜张力

1、恶性细胞的力学特征是细胞刚度降低,这与侵袭和转移效率增加之间存在很强的相关性。

上皮细胞保持着比转移性细胞更高的质膜张力,高的质膜张力通过抵消膜曲率感应/产生BAR家族蛋白而有效抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。这种张力内稳态是通过ERM蛋白调控的膜-皮层附着(MCA)实现的,ERM蛋白被破坏时,将上皮细胞转化为BAR蛋白驱动的间充质迁移表型。在转移细胞中,通过操纵MCA增加质膜张力将抑制肿瘤侵袭和转移。


2、细胞膜张力调控干细胞的多能性。

在小鼠胚胎中,从原始到多能性的转变与囊胚的植入和显著的形态学变化相一致,这些变化导致了由先前的无极性的圆形细胞团块形成上皮外胚层,这表明形态和多能性状态密切相关。在原始多能状态下的小鼠胚胎干细胞(mESCs)表现出由膜-皮层附着所维持的高膜张力。向多能性状态的过渡伴随着膜-皮层连接的减少,因此膜张力降低,这增强了内吞作用介导的ERK信号。


3、细胞张力调控肿瘤细胞的代谢速率。

肿瘤通常比正常组织坚硬,并表现出异常快速的葡萄糖代谢。这两种特征之间的联系涉及到细胞中蛋白质丝网络的张力。细胞张力调节的过程,如细胞生长、迁移和分化都需要很高的能量,因此,细胞张力也调节细胞代谢也许并不令人惊讶。其中可能的机制是,细胞周围的细胞外基质(ECM)的坚硬性促进一种称为肌动蛋白的丝状细胞蛋白的重组,以增强糖酵解。


4、已有研究非常少,属于新兴科研热点

在pubmed上检索关键词"membrane tension" ,相关文章的年发文量直接降到了100以内。目前对细胞膜张力的研究主要集中在实验方法的开发及机制的初步探究上,而在生信分析上的应用还非常非常的少。但是这个研究热点,CNS都有相关文章发表,这个就厉害了,如果李佳琦在这里,估计要说“Oh my god,选它选它”,因为创新性毋庸置疑~


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三、生信发文如何挂靠细胞膜张力

以往这个模块都是给大家介绍比较推荐的成文思路,但是鉴于细胞张力这个科研热点在生信领域极具创新性的特点,所以我们要让想象力飞一会了~~


首先,可以考虑小白友好的挂靠模式——将主角基因锁定为细胞膜张力相关基因,探究主角基因/基因家族与疾病的关系及作用机制,可加基因功能实验来锦上添花。






其次,将细胞膜张力相关基因list,纳入到临床问题解决类分析思路中可参考往期推送的助力生信文章写作系列),如对肿瘤预后情况进行预测,对肿瘤是否会发生转移进行诊断,对肿瘤样本的分层进行指导等。





上面介绍的两种相对来说都是可想象的,其实除此之外,不妨再open一点,直接引入硬肿瘤和软肿瘤的概念(要知道冷肿瘤和热肿瘤的概念还依然火火火火火呀~),恭喜你,在临床分组之外,又创造了别人没有的基于分析而来的分组。

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参考文献:

Simunovic M, Evergren E, Callan-Jones A, Bassereau P. Curving Cells Inside and Out: Roles of BAR Domain Proteins in Membrane Shaping and Its Cellular Implications. Annu Rev Cell Dev Biol. 2019 Oct 6;35:111-129. doi: 10.1146/annurev-cellbio-100617-060558. Epub 2019 Jul 23. PMID: 31340125.

Tsujita K, Satow R, Asada S, Nakamura Y, Arnes L, Sako K, Fujita Y, Fukami K, Itoh T. Homeostatic membrane tension constrains cancer cell dissemination by counteracting BAR protein assembly. Nat Commun. 2021 Oct 11;12(1):5930. doi: 10.1038/s41467-021-26156-4. PMID: 34635648; PMCID: PMC8505629.

Muncie JM, Weaver VM. Membrane Tension Locks In Pluripotency. Cell Stem Cell. 2021 Feb 4;28(2):175-176. doi: 10.1016/j.stem.2021.01.008. PMID: 33545073.

Park JS, Burckhardt CJ, Lazcano R, Solis LM, Isogai T, Li L, Chen CS, Gao B, Minna JD, Bachoo R, DeBerardinis RJ, Danuser G. Mechanical regulation of glycolysis via cytoskeleton architecture. Nature. 2020 Feb;578(7796):621-626. doi: 10.1038/s41586-020-1998-1. Epub 2020 Feb 12. PMID: 32051585; PMCID: PMC7210009.



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