NC | 随着衰老，大脑有什么变化

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衰老小鼠大脑代谢组图谱

该图谱代表了迄今为止发表的最全面的脑代谢组，研究者使用ClassyFire分类系统(图1b)将代谢物定义为八个化学超类。脑代谢组中代谢物包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PEs)、三酰甘油(TGs)、FAs、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(pi)、鞘磷脂(SM)、磷脂酰胆碱(PS)、磷脂酰乙醇胺(PEs)、磷脂酰甘油(TGs)、FAs、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(pi)、鞘磷脂(SM)、神经酰胺(Cers)、二酰基甘油(DGs)、氨基酸、修饰氨基酸、多肽和羟基等有机酸、有机氧化合物、有机杂环化合物、苯类化合物、有机氮化合物、核苷、核苷酸等。绝大多数脑代谢物普遍分布在所有10个脑区域，以维持基本的脑功能(图1c)。图1d显示了10个最重要的通路。表明有足够宽的通路模块来解释衰老过程中大脑区域的代谢变化。

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小鼠大脑的区域代谢物结构

当根据不同的研究参数(大脑区域、年龄和性别)做PCA图时，可看到明显的生物学差异。青少年小鼠、早期成年小鼠和中年小鼠之间存在明显差异，而中年小鼠和老年小鼠之间也存在显著差异，两性之间的大脑代谢组只有非常微小的差异，这表明大脑化学主要是受空间和时间的调节，而不是由性激素。不同大脑区域具有不同代谢表型。 研究者对所有10个脑区的Spearman-rank相关矩阵(图3c)进行的详细分析显示，每个脑结构分区内的代谢组高度正相关，但大脑、脑干和CB组织分区之间的代谢组高度负相关。大脑和脑干代谢组之间的负相关反映了不同区域具有功能，这可能是因为大脑拥有最复杂的神经网络来指导更高的认知功能，而脑干调节自主活动。本文研究者提供了一个互动的网络工具https://mouse.atlas. metabolomics.us/ 用于研究小鼠脑图谱中的特定代谢物。这些代谢组图使用户能够可视化10个解剖区域、4个生命周期和两性的代谢物水平。

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图2  

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图3 

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衰老对小鼠大脑代谢组的影响

随着年龄的增长，大脑的结构和功能会发生一系列的变化。基因组和转录组已经描述了潜在的分子程序。然而，衰老是如何影响大脑代谢组的仍然没有完全理解。图4b中的PCA图显示了不同年龄之间代谢组结构的显著差异。为了可视化代谢的相应差异，研究者绘制了每个年龄段大脑区域的相关矩阵(图4a)。在从青春期到早期成年小鼠的转变过程中，观察到脑干与大脑之间从高度正相关到高度负相关的巨大转变。同时，大脑各区域(TL、BG、HT、HC、OB、CT)内部相关性明显减弱。在成熟过程中，大脑功能的特异性增加，并在衰老期间去分化。

先前的研究表明，大脑的发育和衰老是以特定区域的方式异步发生的，而不是在所有区域一致发生的。我们在每个区域的代谢组相关热图中发现了相似的老化趋势(图4c)。例如，OB、PO和MD代谢组的相关矩阵在所有研究年龄段中都保持稳定。相反，在CT、HC、HT、BG、TL、MB和CB区域，从青少年到早期成人的过渡过程中，代谢调节急剧变化，在成年期保持稳定，在OA时又发生变化。这些发现证实了在代谢组水平上大脑发育的不同程序。

图4 

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鞘脂动力学表明成年大脑中存在髓鞘重塑

研究者发现了三种鞘脂的年龄依赖性交替模式，包括SMs、己糖神经酰胺(HexCers)和它们的硫酸酯(sHexCers)。SMs、HexCers和sHexCers的热图显示，它们的含量从青少年到早期成年人显著增加，从中年到OA显著减少(图5a)，特别是具有C20–26脂肪酰基的HexCers和sHexCers。这一发现与神经酰胺合酶2 (CerS2)在3周龄小鼠大脑中的上调一致(图5b)，对于sHexCers，在中年时期水平最高。短链脂肪酰基衍生物，特别是HexCer和sHexCer，在老化过程中会减少。SM和sHexCer在脑干区域(MB、PO和MD)最丰富。HexCers、sHexCers和SMs在少突胶质细胞或髓鞘中高度富集。髓鞘是中枢神经系统中不可或缺的结构，用于隔离神经元轴突，以加速神经元传递和维持神经元功能。HexCers是通过Cers的糖基化形成的，可以进一步硫酸化(图5b)。

图5