NC | 随着衰老,大脑有什么变化

2021-11-23 15:05:08, 小迈 武汉迈特维尔生物科技有限公司




 ● 期刊:Nat Commun

 ● 发表时间:2021.10.15

  影响因子:12.12



大脑是哺乳动物中结构和功能最复杂的器官之一。它的特点是独特的解剖区域形态,错综复杂的大脑网络连接,种类繁多的细胞类型,以及大脑发育和衰老过程中高度整合的分子程序。大脑功能的完成需要一套独特的小分子生物化学物质,从神经递质到富含高不饱和脂肪酸(FAs)的特定复杂脂质。由于大量的反馈机制和调节电路,代谢物谱不能简单地通过基因组或蛋白质组特征来预测。目前对大脑代谢组的研究并不充分。本文研究者生成了从青春期到老年的10个解剖区域的野生型小鼠大脑的代谢组图谱。从结构上注释了1547种代谢物。几乎所有的代谢物在大脑区域之间或年龄组之间都有显著差异代谢物,性别之间没有显著差异代谢物。


本文研究了8只雄性和8只雌性野生型小鼠,分别在AD(3周)、早期成年(EA, 16周)、中年(MA, 59周)和OA(92周)。安乐死后,立即采集大脑并解剖成以下10个解剖区域:大脑皮层(CT)、嗅球(OB)、海马(HC)、下丘脑(HT)、基底节(BG)、丘脑(TL)、中脑(MB)、桥脑(PO)、髓质(MD)和小脑(CB)。总共,这640个脑样本通过结合三个非靶向代谢组平台进行分析。图1a说明了本研究设计。


    

图1


NO.1

衰老小鼠大脑代谢组图谱

该图谱代表了迄今为止发表的最全面的脑代谢组,研究者使用ClassyFire分类系统(图1b)将代谢物定义为八个化学超类。脑代谢组中代谢物包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PEs)、三酰甘油(TGs)、FAs、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(pi)、鞘磷脂(SM)、磷脂酰胆碱(PS)、磷脂酰乙醇胺(PEs)、磷脂酰甘油(TGs)、FAs、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(pi)、鞘磷脂(SM)、神经酰胺(Cers)、二酰基甘油(DGs)、氨基酸、修饰氨基酸、多肽和羟基等有机酸、有机氧化合物、有机杂环化合物、苯类化合物、有机氮化合物、核苷、核苷酸等。绝大多数脑代谢物普遍分布在所有10个脑区域,以维持基本的脑功能(图1c)。图1d显示了10个最重要的通路。表明有足够宽的通路模块来解释衰老过程中大脑区域的代谢变化。

NO.2

小鼠大脑的区域代谢物结构

当根据不同的研究参数(大脑区域、年龄和性别)做PCA图时,可看到明显的生物学差异。青少年小鼠、早期成年小鼠和中年小鼠之间存在明显差异,而中年小鼠和老年小鼠之间也存在显著差异,两性之间的大脑代谢组只有非常微小的差异,这表明大脑化学主要是受空间和时间的调节,而不是由性激素。不同大脑区域具有不同代谢表型。 研究者对所有10个脑区的Spearman-rank相关矩阵(图3c)进行的详细分析显示,每个脑结构分区内的代谢组高度正相关,但大脑、脑干和CB组织分区之间的代谢组高度负相关。大脑和脑干代谢组之间的负相关反映了不同区域具有功能,这可能是因为大脑拥有最复杂的神经网络来指导更高的认知功能,而脑干调节自主活动。本文研究者提供了一个互动的网络工具https://mouse.atlas. metabolomics.us/ 用于研究小鼠脑图谱中的特定代谢物。这些代谢组图使用户能够可视化10个解剖区域、4个生命周期和两性的代谢物水平。

    

图2  

    

图3 


NO.3

衰老对小鼠大脑代谢组的影响

随着年龄的增长,大脑的结构和功能会发生一系列的变化。基因组和转录组已经描述了潜在的分子程序。然而,衰老是如何影响大脑代谢组的仍然没有完全理解。图4b中的PCA图显示了不同年龄之间代谢组结构的显著差异。为了可视化代谢的相应差异,研究者绘制了每个年龄段大脑区域的相关矩阵(图4a)。在从青春期到早期成年小鼠的转变过程中,观察到脑干与大脑之间从高度正相关到高度负相关的巨大转变。同时,大脑各区域(TL、BG、HT、HC、OB、CT)内部相关性明显减弱。在成熟过程中,大脑功能的特异性增加,并在衰老期间去分化。


先前的研究表明,大脑的发育和衰老是以特定区域的方式异步发生的,而不是在所有区域一致发生的。我们在每个区域的代谢组相关热图中发现了相似的老化趋势(图4c)。例如,OB、PO和MD代谢组的相关矩阵在所有研究年龄段中都保持稳定。相反,在CT、HC、HT、BG、TL、MB和CB区域,从青少年到早期成人的过渡过程中,代谢调节急剧变化,在成年期保持稳定,在OA时又发生变化。这些发现证实了在代谢组水平上大脑发育的不同程序。

    

图4 

NO.4

鞘脂动力学表明成年大脑中存在髓鞘重塑

研究者发现了三种鞘脂的年龄依赖性交替模式,包括SMs、己糖神经酰胺(HexCers)和它们的硫酸酯(sHexCers)。SMs、HexCers和sHexCers的热图显示,它们的含量从青少年到早期成年人显著增加,从中年到OA显著减少(图5a),特别是具有C20–26脂肪酰基的HexCers和sHexCers。这一发现与神经酰胺合酶2 (CerS2)在3周龄小鼠大脑中的上调一致(图5b),对于sHexCers,在中年时期水平最高。短链脂肪酰基衍生物,特别是HexCer和sHexCer,在老化过程中会减少。SM和sHexCer在脑干区域(MB、PO和MD)最丰富。HexCers、sHexCers和SMs在少突胶质细胞或髓鞘中高度富集。髓鞘是中枢神经系统中不可或缺的结构,用于隔离神经元轴突,以加速神经元传递和维持神经元功能。HexCers是通过Cers的糖基化形成的,可以进一步硫酸化(图5b)。


    

图5


本文生成了不同年龄的野生型小鼠大脑的10个解剖区域的代谢组图谱。发现了几乎所有的代谢物在大脑区域或年龄组之间都有显著差异,但性别不导致差异在衰老过程中髓鞘发生重塑,同时伴随着其他代谢途径的巨大变化。在大脑中,青春期和成年期之间的代谢相关性明显减弱,而在老年期,跨区域相关性增加,这反映了大脑区域代谢特征分离的减弱。脑代谢组图谱已公开(https://mouse.atlas.metabolomics.us/),可作为未来代谢组学研究的基础数据集。

全谱代谢组,即采用广泛靶向专利技术,一次性针对样本中6000余种代谢物进行稳定检测,全面覆盖氨基酸、有机酸、核酸、碳水化合物、甾醇脂、脂肪酰、鞘脂、甘油脂、甘油磷脂、辅酶及维生素等多个类别,能够挖掘更丰富、更精准、更有效的代谢组学数据,助力科研新发现。



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