创新性药靶筛选策略！全面解读蛋白质组学+磷酸化蛋白质组学研究思路

蛋白是生命活动的直接执行者，但其功能发挥往往需要翻译后修饰的参与。目前已发现的蛋白翻译后修饰类型有300多种，其中蛋白磷酸化是最广泛的一种蛋白翻译后修饰，几乎参与了所有生命活动，是生命活动调控开关。因此，蛋白质磷酸化研究也广泛应用于癌症、神经退行性疾病、免疫疾病、药理、毒理机制研究等领域。

磷酸化蛋白质组学与定量蛋白质组学结合，能同时检测蛋白翻译后修饰和蛋白表达变化，能够更深入、更全面地研究生物调控和分子机制。主要应用于：

1. 检测生理病理条件下的蛋白组学和磷酸化蛋白组学变化或特征；

2. 探索已知激酶（或其他分子）的功能和作用机制；

3. 发现异常的激酶或者信号网络，帮助锁定潜在的疾病治疗靶点；

4. 基于蛋白组学+磷酸化蛋白组学的疾病分子分型，指导疾病的精准治疗。

本次，小编为大家分享4篇应用于上述研究方向的蛋白组学+磷酸化蛋白组学联合的案例。

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饮食诱导的肥胖小鼠的肝脏蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学特征

期刊：Journal of Proteomics    

影响因子：4.044

肥胖的一个代谢后果是肝脂肪变性，它可以发展成非酒精性脂肪性肝病中更严重的疾病。作者评估了饮食诱导的肥胖和瘦小鼠餐后状态下肝脏的蛋白质组和磷酸蛋白质组。与瘦小鼠相比，肥胖小鼠肝脏中参与脂肪酸氧化、活化和转运的蛋白质以及参与能量代谢(包括酮生成、三羧酸循环和电子转运链)的蛋白质发生了显著的表达水平的变化。此外，肥胖小鼠和瘦小鼠肝脏中的磷酸化蛋白质反映出的控制脂肪酸代谢和基因表达的机制可能调控了肥胖时肝脏代谢的改变。本研究的结果扩展了我们对肥胖个体和消瘦个体在餐后状态下肝脏中发生的分子变化的认识。

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蛋白组学和磷酸化蛋白质组学揭示黑色素瘤细胞的药物成瘾的机制

期刊：Journal of Proteome Research      

影响因子：4.466

已有研究表明，对BRAF抑制剂(BRAFi)有抗性的黑色素瘤细胞会对已获得抗性的治疗药物产生依赖性。研究者对ERK1、ERK2或JUNB敲除的BRAF药物依赖性黑色素瘤细胞在停药后的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学进行检测和分析。ERK2和JUNB的沉默可以阻止药物成瘾，逆转药物戒断引起的细胞死亡，而ERK1的沉默则不能。结果表明，药物成瘾的黑色素瘤细胞在药物戒断时EMT的激活受ERK2沉默的影响，而不受ERK1的影响。磷酸化蛋白组分析发现，ERK2和JUNB沉默引起了更相似的磷酸化蛋白组变化，都激活了MAPK通路和细胞周期信号中的关键成员。此外，ERK2沉默显示出GSK3激酶活性的扩增，但ERK1没有。

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蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学揭示CHK1有望成为MI后心肌细胞修复治疗的潜在新靶点

期刊：Circulation      

影响因子：29.69

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近年来研究发现新生鼠心脏具有强大的再生能力，心脏梗死损伤后通过心肌细胞再生使心脏完全恢复正常，而成年人心脏中心肌细胞也保持着极其微弱的再生能力。因此探索心肌细胞再生机制对于缺血性心脏病的治疗具有深远的意义。作者首先构建了新生小鼠心梗损伤诱导心肌再生模型，利用定量蛋白组学、磷酸化蛋白组学及激酶调控网络分析发现心肌再生的关键激酶CHK1，并在细胞和动物水平证明了过表达CHK1可通过激活mTORC1/P70S6K通路改善成年个体心脏的心肌细胞再生能力。这项研究揭示CHK1有望成为MI后心肌细胞修复治疗的潜在新靶点。

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蛋白质组学+磷酸化蛋白质组学揭示中国食管鳞癌2大亚型及靶向干预研究成果

期刊：Nature Communications      

影响因子：14.919

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食管癌(EC)是一种侵袭性癌症，没有临床相关的分子亚型，阻碍了有效治疗策略的发展。研究团队对124对EC癌及癌旁组织进行了蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，全面揭示了食管癌中失调蛋白、磷酸化修饰位点及相关信号通路，对比了文献中报道的突变基因，蛋白质组学和基因组改变之间的联系和不一致为解释EC的发病机制提供了有价值的线索。同时根据蛋白质组学的结果将食管癌分成了两个分子亚型S1和S2，并且ELOA和SCAF4两个蛋白的表达水平能区分S1和S2亚型，构建了ELOA和SCAF4组成的诊断和预后亚型特征。研究还针对两种亚型之间的差异蛋白质，提供了潜在治疗更具侵袭性的S2亚型患者的三种药物Menadione，GW8510和Sulconazole。这些研究结果拓展和加深了对食管癌分子致病机制的解析，为推进食管癌的分层治疗和药物开发开辟了新方向。