小试中试研发杂质控制

产品质量不合格,工艺其他方面做的再好,也是徒劳.说到产品质量,就离不开杂质研究.尤其是越到后期阶段,杂质研究就越深入。

杂质一般来说，有以下几个方面：

1.基因毒性杂质(Genotoxic impurity).有些物质是已知的基因毒性杂质,例如:甲磺酸酯类,卤代烃类,磷化物类等等.有些物质则要通过实验进行验证.对于有基因毒性alert基团(硝基,氨基,卤代基团,重氮等等)的化合物,可以先进行in silico的评估,对于有潜在基因毒性的化合物,再进行实验验证.如果实验结果为阳性,则证明该化合物为基因毒性化合物,反之,则归于常规杂质.对于基因毒性杂质,ICH要求对其进行严格控制,具体的限定标准要根据dose量,试验周期等来计算,通常要求ppm级.

2.重金属残留物.工艺中我们经常要用到含金属的试剂,例如Pd催化剂,Cu催化剂,Al催化剂等等.尤其是Pd和Cu催化的cross coupling反应在现在工艺路线中经常被用到,所以它们的残留,也是工艺研发中经常会遇到的问题.

3.反应副产物(side product)以及降解产物(degradation product).这个就多讲了,主要涉及到的是由副反应以及产物不稳定降解产生的物质.

4.carryover impurity.这部分杂质主要是由于原料没有完全参与反应,进而被带入产品中.或者是前几步的原料由于没有被完全消耗,被带入到下一步产物中,然后在相应的反应条件下,参与反应,进而被带入到下下不反应,或者一直如此下去,一直被带到API中. 

杂质在产品中的含量很少,对于它的分离难度会很大.我们有几个途径来实现它:

1.如果根据该反应机理,我们推测出了它的结构,我们可以通过其他合成途径来合成它。

2.如果我们无法推测它的结构,只能通过把它分离出来,做图谱解析来确定结构,我们就需要找到办法富集它:要么通过强化反应条件,增加它的含量,要么通过收集母液富集它。

目前主流分析杂质的方式还是采用HPLC,LC-MS/MS,GC,GC-MS，ICP-MS各类仪器的检测。

我们之前也写了很多篇关于面对不同的，大家可以点击下方进行查看：

化学合成原料药的杂质的检测

小分子药物非临床制剂杂质和降解产物的分析方法开发和验证

EP委员会采纳N-亚硝胺杂质分析新通则

有关药物特殊杂质的检测

仿制原料药小试开发合成与分析

药物中试

我们主推：

WATERS/THERMO/AB SCIEX的三重四级杆质谱

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