【催化】氧钒配合物催化烯类四组分不对称自由基1,4-(胺)氧基三氟甲基化交叉偶联反应

2021-06-29 10:12:43



注:文末有研究团队简介及本文科研思路分析

钒氧 (VO) 物质是钒和氧的组合,通过与过氧化物的结合实现硫化物和胺化合物的氧化。含有 VO 种类的化合物也用于预防糖尿病,并且是金属酶(如卤代过氧化物酶)的催化剂之一。

台湾清华大学陈建添教授于2001年率先通过2-萘酚和VO物种的有氧不对称耦合合成光学活性双萘酚的技术 [1]近年来,陈教授课题组已成功鉴定出由VO物种稳定的酰基和三氟甲基自由基,并将氧/酰基自由基和氧/CF3单元交叉偶联到烯烃双键。之后,陈教授团队利用用于引入三氟甲基的Togni试剂,在手性VO物种催化下,在室温好氧条件下与烯烃的三氟甲基化反应,并成功获得了γ -三氟甲基化酮。针对这一反应,搭配与日本茨城大学理工科研究生院(理学研究生院)森圣治教授团队合作完成了高精度量子力学计算。进行了分析在有氧条件下初始过氧化钒中间体与酮形成反应的机理。此外,氘标记实验表明,潜在的1,4-质子转移到 VO 过氧化物和 1,5-质子转移到 VO 物种的发生具有高非对映/对映选择性。这些氢转移是钒物种所独有的,并且从未观察到由其他金属氧配合物催化的(ACS Catal., 2020, 10, 3676)。

继去年ACS Catalysis 的研究成果,陈教授团队在醇溶剂中使用具可逆氧化还原活性手性VO催化剂,在室温条件下,以高引入对映选择性的方式,将三氟甲基和羟基/氨基羟基直接1,2-交叉转移到烯烃上。此类三氟甲基的化合物有望更进一步导引相关药物的开发,因为碳原子和氟原子之间的强共价键,增强了它们的药用特性并促进了代谢降解/和功能化后修饰。

在这项研究中,陈教授团队首次实现了前所未有的三氟甲基、两分子烯烃和 NOPI(N-氧邻苯二甲酰亚胺)的四组分偶联。这种反应将可用在抗惊厥药和抗肿瘤药等重要药物以及农业害虫抑制剂的开发。而茨城大学团队通过高精度量子力学计算,证实了包括VO、高电子密度氟原子在内的氢键和非共价的弱相互作用,以及苯环间的π/π相互作用。陈教授团队还发现水杨醛基配体上的C3取代基可有效调控对映选择性。通过这些 VO 物种的催化在概念上与铜和铁物种的催化截然不同,借此开辟了可应用于烯烃-烯烃交叉(不对称)偶联的新视角。

使用本研究中开发的手性钒氧催化剂的高对映选择性1,2-氧化三氟甲基化反应。图片来源:ACS Catal.

将连接到甜甜圈形水杨醛配体的庞大叔丁基(顶部)更改为包含平面 π 电子的苯基会逆转偶联产物的立体选择性。该研究除了首创钒氧催化剂会引起三种组分的高对映选择性偶联反应,在特定情况下更能导引四组分的偶联反应。

从初始自由基到两个夹层烯烃(头对尾攻击)的交叉偶联级联产物,伴随氧钒结合NOPI 的不对映自由基捕获(左)和偶联产物的3D 结构(右)。图片来源:ACS Catal.

这一成果近期发表在ACS Catalysis上,文章的第一作者是台湾清华大学硕士研究生苏昱诚吕家豪和日本茨城大学的硕士研究生Ryoma Fujii(藤井棱马)。

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Enantioselective Radical Type, 1,2-Oxytrifluoromethylation of Olefins Catalyzed by Chiral Vanadyl Complexes: Importance of Noncovalent Interactions
Chien-Tien Chen*, Yu-Cheng Su, Chia-Hao Lu, Chien-I Lien, Shiang-Fu Hung, Chan-Wei Hsu, Rachit Agarwal, Ramuasagar Modala, Hung-Min Tseng, Pin-Xuan Tseng, Ryoma Fujii, Kyohei Kawashima, and Seiji Mori*
ACS Catal., 2021, 11, 12, 7160–7175, DOI: 10.1021/acscatal.1c01813

参考资料:
1. CHIRAL CHEMISTRY. C&EN, 79 (20), 45-57 (2001)
http://pubsapp.acs.org/cen/coverstory/7920/7920chiral.html?

陈建添博士简介


陈建添,台湾清华大学特聘教授(2010年起),1986/88年台湾清华大学学士/硕士,1994年美国伊利诺伊大学香槟分校博士,1995年美国斯克里普斯研究院博士后,1995/2000年台湾师范大学副教授/教授, 2007年台湾国科会杰出研究奖和中山学术著作奖,2010年杰出人才奖座,2011年日本亚洲和环太年轻光化学学者奖,2015年台湾清华大学产学合作绩优奖,两度OMCOS会议邀请和主题演奖,三度欧亚研讨会之有机金属合成应用邀请演奖。


首创手性三芳基甲基碳阳离子在不对称有机催化型式之Mukaiyama醛醇加成反应(1996年JACS),首创手性氧钒错合物在二萘酚的不对称[自由基-自由基]好氧交叉偶联生成手性BINOL衍生物(2001/02年Org. Lett.C&EN News),首创DNA光激手性氧钒错合物生成VO自由基来进行DNA光激特点断序(2004年Org. Lett.),首创不对称好氧alpha-羟基酯/醯胺和alpha-羟基膦酯/醯胺的氧化和光学拆分(2006年JACSPNAS),首创顺式二苯乙烯/芴之螺旋交错混成模板在OLED/DSSC/OPV等光电元件和光学互补手性螺旋烯自组装和DMAP催化应用(2006-09年和2013年4篇JACS、2012 年2篇Energy & Environ. Sci.、2014年Adv. Funct. Mater. 和2017年Chem. Sci.),首创(手性)氧钒错合物在自由基导向的烯类交叉偶联(2020年/2021年ACS Catalysis和其他近期陆续发表中) 。该研究成果近期被Eurekalert专题报导:
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/2imc-faa060621.php
https://www.eurekalert.org/pub_releases_ml/2021-06/2imc-5060621.php 

科研思路分析


Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?
A:得益于作者的对自由基三氟甲基化反应机理的深刻理解所作的氧钒错合物在不对映催化应用的新尝试。

Q:研究过程中遇到哪些挑战?
A:遍寻文献,醯基和三氟甲基等其他同样类型自由基基团,是否能与氧钒错合物结合或共存的错合物或中间体却从未被报导或研究过,因此如何突破寻找适当的原位或光激产生的自由基类型的试剂,以及后续可捕捉与烯类交联后自由基中间体来进行三底物和四底物的不对映交联耦合,构成极大的挑战。对此以氧钒错合物导引的未知自由基交错,这项研究是基于实验者和理论家的完美合作,DFT 计算的结果清楚地显示了催化循环的反应途径。

Q:该研究成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?
A:该研究展示了使用手性氧钒基配合物对苯乙烯衍生物进行分子间不对称三氟甲基化的第一个成功实例。此外,独特的四组分耦合导致在1,4 关系中建立两个立体中心,,在生医制药以及好氧相关的绿色(不对称)催化研究将可开创绝佳的新契机,也将为分子内模式中的类似策略打开新的大门。

繁體中文版本

氧釩錯合物在烯類4 組分不對稱自由基 1,4-(胺)氧基三氟甲基化交錯耦合反應之契機

釩氧 (VO) 物質是釩和氧的組合,用於通過與過氧化物結合氧化硫化物和胺化合物。 含有 VO 種類的化合物也用於預防糖尿病,並且是金屬酶(如鹵代過氧化物酶)的催化劑之一。

台灣清華大學陳建添教授於2001年率先通過2-萘酚和VO物種的有氧不對稱耦合合成光學活性雙萘酚的技術[1] 近年來,教授課題組已成功鑑定出由VO物種穩定的酰基和三氟甲基自由基,並將氧/酰基自由基和氧/CF3單元交錯耦合到烯烴雙鍵。之後,陳教授團隊利用用於引入三氟甲基的Togni試劑,在手性VO物種催化下,在室溫好氧條件下與烯烴的三氟甲基化反應,並成功獲得了γ -三氟甲基化酮。針對這一反應,搭配與日本茨城大學理工科研究生院(理學研究生院)森圣治教授團隊合作完成了高精度量子力學計算。進行了分析在有氧條件下初始過氧化釩中間體與酮形成反應的機理。此外,氘標記實驗表明,潛在的 1,4-質子轉移到 VO 過氧化物和 1,5-質子轉移到 VO 物種的發生具有高非對映/對映選擇性。這些氫轉移是釩物種所獨有的,並且從未觀察到由其他金屬氧配合物催化的 (ACS Catal., 2020, 10, 3676)。
 
繼去年ACS Catalysis的研究成果,陳教授團隊在醇溶劑中使用具可逆氧化還原活性手性VO催化劑,在室溫條件下,以高引入對映選擇性的方式,將三氟甲基和羥基/氨基羥基直接1,2-交錯轉移到烯烴上。此類三氟甲基的化合物有望更進一步導引相關藥物的開發,因為碳原子和氟原子之間的強共價鍵,增強了它們的藥用特性並促進了代謝降解/和功能化後修飾。

在這項研究中,陳教授團隊首次實現了前所未有的三氟甲基、兩分子烯烴和 NOPI(N-氧鄰苯二甲酰亞胺)的四組分偶聯。這種反應將可用在抗驚厥藥和抗腫瘤藥等重要藥物以及農業害蟲抑制劑的開發。而茨城大學團隊通過高精度量子力學計算,證實了包括VO、高電子密度氟原子在內的氫鍵和非共價的弱相互作用,以及苯環間的π/π相互作用。陳教授團隊還發現水楊醛基配體上的C3取代基可有效調控對映選擇性。通過這些 VO 物種的催化在概念上與銅和鐵物種的催化截然不同,藉此開闢了可應用於烯烴-烯烴交叉(不對稱)偶聯的新視角。

使用本研究中開發的手性釩氧代催化劑的高對映選擇性1,2-氧化三氟甲基化反應。圖片來源:ACS Catal.

將連接到甜甜圈形水楊醛配體的龐大叔丁基(頂部)更改為包含平面 π 電子的苯基會逆轉偶聯產物的立體選擇性。該研究除了首創釩氧催化劑會引起三種組分的高對映選擇性偶聯反應,在特定情況下更能導引四種組分的偶聯反應。

從初始自由基到兩個夾層烯烴(頭對尾攻擊)的交叉偶聯級聯產物,伴隨氧釩結合NOPI 的不對映自由基捕獲(左);和偶聯產物的 3D 結構(右)。圖片來源:ACS Catal.

這一成果近期發表在ACS Catalysis上,文章的第一作者是台灣清華大學碩士研究生蘇昱誠呂家豪和日本茨城大學的碩士研究生Ryoma Fujii(藤井棱馬)

原文(掃描或長按二維碼,識別後直達原文頁面):

Enantioselective Radical Type, 1,2-Oxytrifluoromethylation of Olefins Catalyzed by Chiral Vanadyl Complexes: Importance of Noncovalent Interactions

Chien-Tien Chen*, Yu-Cheng Su, Chia-Hao Lu, Chien-I Lien, Shiang-Fu Hung, Chan-Wei Hsu, Rachit Agarwal, Ramuasagar Modala, Hung-Min Tseng, Pin-Xuan Tseng, Ryoma Fujii, Kyohei Kawashima, and Seiji Mori*
ACS Catal., 2021, 11, 12, 7160–7175, DOI: 10.1021/acscatal.1c01813

參考資料:
1. CHIRAL CHEMISTRY. C&EN, 79 (20), 45-57 (2001)
http://pubsapp.acs.org/cen/coverstory/7920/7920chiral.html?

陳建添博士簡介


陳建添,台灣清華大學特聘教授(2010年起),1986/88年台灣清華大學學士/碩士,1994年美國伊利諾伊大學香檳分校博士,1995年美國斯克里普斯研究院博士後,1995/2000年台灣師範大學副教授/教授, 2007年台灣國科會傑出研究獎和中山學術著作獎,2010年傑出人才獎座,2011年日本亞洲和環太年輕光化學學者獎,2015年台灣清華大學產學合作績優獎,兩度OMCOS會議邀請和主題演獎,三度歐亞研討會之有機金屬合成應用邀請演獎。

首創手性三芳基甲基碳陽離子在不對稱有機催化型式之Mukaiyama醛醇加成反應(1996年JACS),首創手性氧釩錯合物在二萘酚的不對稱[自由基-自由基]好氧交錯耦合生成手性BINOL衍生物(2001/02年Org. Lett.C&EN News),首創DNA光激手性氧釩錯合物生成VO自由基來進行DNA光激特點斷序(2004年Org. Lett.),首創不對稱好氧alpha-羥基酯/醯胺和alpha-羥基膦酯/醯胺的氧化和光學拆分(2006年JACS and PNAS),首創順式二苯乙烯/芴之螺旋交錯混成模板在OLED/DSSC/OPV等光電元件和光學互補手性螺旋烯自組裝和DMAP催化應用(2006-09年和2013年4篇JACS、2012 年2篇Energy & Environ. Sci.、2014年Adv. Funct. Mater. 和2017年Chem. Sci.),首創(手性)氧釩錯合物在自由基導向的烯類交錯耦合(2020年/2021年ACS Catalysis和其他近期陸續發表中)。該研究成果近期被Eurekalert專題報導:
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/2imc-faa060621.php
https://www.eurekalert.org/pub_releases_ml/2021-06/2imc-5060621.php 

科研思路分析


Q:這項研究最初是什麼目的?或者說想法是怎麼產生的?
A:得益於作者的對自由基三氟甲基化反應機理的深刻理解所作的氧釩錯合物在不對映催化應用的新嘗試。

Q:研究過程中遇到哪些挑戰?
A:遍尋文獻,醯基和三氟甲基等其他同樣類型自由基基團,是否能與氧釩錯合物結合或共存的錯合物或中間體卻從未被報導或研究過,因此如何突破尋找適當的原位或光激產生的自由基類型的試劑,以及後續可捕捉與烯類交聯後自由基中間體來進行三底物和四底物的不對映交聯耦合,構成極大的挑戰。對此以氧釩錯合物導引的未知自由基交錯,這項研究是基於實驗者和理論家的完美合作,DFT 計算的結果清楚地顯示了催化循環的反應途徑。

Q:該研究成果可能有哪些重要的應用?哪些領域的企業或研究機構可能從該成果中獲得幫助?
A:該研究展示了使用手性氧釩基配合物對苯乙烯衍生物進行分子間不對稱三氟甲基化的第一個成功實例。此外,獨特的四組分耦合導致在1,4 關係中建立兩個立體中心,,在生醫製藥以及好氧相關的綠色(不對稱)催化研究將可開創絕佳的新契機,也將為分子內模式中的類似策略打開新的大門。




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