文献速递 | 免疫检查点抑制剂引起的甲状腺功能障碍

ICPi 是一类治疗肿瘤的新型靶向药物，用于不同种类的癌症。近年来 ICPi 的广泛使用提高了许多实体瘤的治疗和预后。目前已被 FDA 批准用于治疗不同实体肿瘤的 ICPi 药物有 7 个：3 个是程序性细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂：纳武利尤单抗（Nivolumab)、帕博利珠单抗（Pembrolizumab) 和 Cemiplimab；3 个是程序性死亡配体 1（PD-L1）抑制剂：阿替利珠单抗（Atezolizumab）、阿维单抗（Avelumab）和度伐利尤单抗（Durvalumab）；1 个是细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白质 4（CTLA-4）抑制剂，伊匹单抗（Ipilimumab)。表 1 总结了 ICPi 以及它们的适应症。  

表 1  FDA 已批准用于治疗不同实体肿瘤的 ICPi 及适应症

ICPi 药物属于单克隆抗体，其作用机理是阻断 T 细胞表面的能引起免疫耐受的免疫检查点，增强 T 细胞攻击癌细胞的能力（如下图 1、2）。

图 1  CTLA-4 通路：（A）肿瘤相关抗原激活 T 细胞需要 2 个信号。第一个信号是在抗原提呈细胞（APC）表面的主要组织相容性复合物（MHC）识别了 T 细胞表面的 T 细胞受体（TCR）。第二个信号是 APC 细胞上的 CD80/86（也叫 B7）结合了 T 细胞上的 CD28 受体。这将激活对肿瘤细胞的免疫反应。（B）CTLA-4（细胞毒性 T-淋巴细胞相关抗原-4）是 CD28 的同源体，是 T 细胞上的一个检查点，通过与 CD28 竞争配体 CD80/86 来限制激活 T 细胞的增殖反应。此抑制将中断第二个信号。（C）针对 CTLA-4 的单克隆抗体将封闭 CTLA-4，并将恢复 T 细胞的激活和增殖。

图 2 PD-1 和 PD-L1 通路：（A）PD-1 是 T 细胞表面的一个检查点。当 PD-1 与它的配体（存在于 APC 和癌细胞上 PD-L1/2）结合时，这将导致 T 细胞活性被抑制，有利于肿瘤存活。（B）针对 PD-1 或 PDL-1/2 的单克隆抗体将激活对抗肿瘤细胞的免疫反应。

ICPi 引起的不良反应是由于 ICPi 攻击肿瘤细胞时，误伤了自身免疫细胞和组织的结果。ICPi 常见的不良反应有内分泌紊乱及其继发疾病，受累器官涉及甲状腺、垂体、胰腺、肾上腺和甲状旁腺。ICPi 的广泛使用，使这些药物的不良反应更为常见。甲功障碍是最常见不良反应。这些不良反应会影响患者的生活质量，如果不及时识别这些不良反应会影响治疗效果，在某些情况下甚至危及生命。

在程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）和程序性死亡配体-1 抑制剂（PD-L1）的药物中最常见的甲功障碍是甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退。但不同 ICPi 药物引起的甲功障碍的发生率也不同。在对一项包含 37 个研究的荟萃分析中发现 PD1 抑制剂单药的甲状腺毒症的发生率估计为 3.2%，联合药物治疗方案的发生率为 8.0%。在 PD1 抑制剂单药治疗中，甲状腺毒症起始发生的平均时间大约是 47 天，在联合药物治疗方案中，甲状腺毒症的起始发生的平均时间更短，大约为 21 天。在 PD1 抑制剂单药治疗中甲状腺功能减退的发生率为 7%，在联合药物治疗方案中，甲状腺功能减退的发生率更高，达到 13.2%。两种治疗方案中，甲减的起始发生的平均时间相差不大，联合药物治疗方案组为 63 天，PD1 抑制剂单药组为 70 天。

ICPi 药物引起甲功障碍的发病机理尚不完全为人所知。推测是由于一种静息、损伤性的甲状腺炎，其后续结局可以演变为甲状腺功能减退或甲状腺恢复正常。ICPi 导致的甲功障碍与甲状腺抗体之间的联系也没有完全阐明，但在一项对帕博利珠单抗（Pembrolizumab) 的治疗研究中发现，80% 的甲功障碍患者中 TPOAB 和 TGAB 抗体呈阳性，而在甲状腺功能正常的患者中只有 8% 是阳性的（P<0.0001）。在一例使用纳武利尤单抗（Nivolumab) 和伊匹单抗（Ipilimumab) 治疗转移性黑色素瘤的病人中出现了甲亢，对其进行的甲状腺炎活检中发现了坏死的淋巴细胞和 CD163 阳性细胞。对 ICPi 诱发甲状腺炎患者的前瞻性队列研究的研究表明了甲状腺内的 T 淋巴细胞介导的免疫反应过程是以 CD8+和 CD4-CD8-的 T 淋巴细胞为主。

ICPi 引起甲功障碍的临床表现与一般人群相似，甲状腺毒症表现为心动过速、体重减轻、疲劳、腹泻。甲状腺功能减退，表现为心动过缓、体重增加、疲劳和便秘。  

ICPi 导致的甲功障碍，其诊断是基于 TSH 和 FT4 的水平，它们可以将原发性与中枢性甲功障碍相区别。在甲状腺毒症的情况下，还需要检测总 T3。由于癌症治疗中涉及的多因素（类固醇的使用、注射碘对比和非甲状腺疾病）可能会影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，因此应谨慎对这些结果进行解释。在没有真正的甲状腺功能减退的情况下，TSH 升高可能是由于皮质醇缺乏造成的。当对甲状腺毒症的病因不确定时，应甲状腺进行核素扫描，因为它是区分甲状腺高功能状态和破坏状态的有用方法。对这种影像学结果的解读应当小心，尤其是在有碘注射的情况下。有炎性甲状腺炎的情况下，虽然不建议进行多普勒超声检查，但其可以帮助鉴别甲状腺实质组织的低血流状态。

由于甲状腺毒症通常具有短暂和自限的特点，因此需要密切监测这一阶段的患者，并在必要时用 β 阻滞剂进行治疗。在甲状腺毒症症状严重时，皮质类固醇是治疗亚急性甲状腺炎的主要药物。如果确诊为 Graves 病，应使用抗甲状腺药物。对于甲状腺功能减退的治疗取决于 TSH 升高的程度和临床症状的严重程度。在甲状腺激素替代治疗前，应该排除肾上腺功能不足，以避免出现致命性的肾上腺危象。以每天 1-1.6mcg/kg（取决于年龄）剂量的左旋甲状腺素替代是主流的治疗方法。当 TSH 小于 10 mU/L，应根据个人情况（取决于症状或抗体的存在）确定是否需要进行激素替代。当 TSH 在 5 至 10 mU/L 之间，建议监测 TPOAB 以指导确定治疗方案。当 TSH 持续高于 10 mU/L 或在出现临床症状伴随 TSH 水平升高时，是治疗的适应症。对于有严重症状或粘液性水肿的患者需要进行静脉注射治疗。

ICPi 治疗期间如果出现甲功障碍（除非是严重的副反应），不需要中断免疫治疗，一旦症状好转，可以再次恢复 ICPi 治疗。建议从开始治疗或患者出现甲功障碍时，每 4 到 6 周监测一次 TSH 和 FT4。关于 ICPi 引发的甲功障碍的筛查和监测的专家建议总结在表 2 中。　　

表 2  ICPi 引发的甲功障碍的筛查和监测的专家建议

目前在肿瘤治疗中使用 ICPi 正在增加，未来有继续增加的趋势。ICPi 的不良反应对于包括内科、肿瘤、内分泌在内的医务人员来说都是具有挑战性和需要应对的问题。

应该对 ICPi 引起的甲功障碍给与充分关注和治疗。可以根据临床情况使用适当的甲状腺激素替代治疗、抗甲状腺药物进行治疗。由于小样本和溯源性等的限制，皮质类固醇尚未确定做为治疗甲状腺毒症的药物，因此不建议对甲状腺毒症的使用高剂量皮质类固醇治疗。

一些研究表明内分泌系统的不良反应（尤其甲功障碍）与癌症反应呈正相关。但还不清楚为什么有些患者比其他患者更容易出现甲状腺不良反应。也需要更多的调查和研究来确定这些不良反应的风险和制定相应的治疗方案。

最后，甲功（包括 TSH、FT4、抗 TPO 抗体）的筛查应成为所有接受 ICPi 治疗患者的实验室检查的基本检测项目。还应对患者进行有关免疫治疗和 ICPi 相关甲功障碍的临床教育。