项目文章 | 温州医科大学附属第一医院高红昌组通过代谢组学揭示不同性别COVID-19患者恢复期的代谢变化

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2021年4月，欧易/鹿明生物客户温州医科大学附属第一医院高红昌教授课题组在Computational and Structural Biotechnology Journal期刊上发表题为“Metabolomics reveals sex-specific metabolic shifts and predicts the duration from positive to negative in non-severe COVID-19 patients during recovery process”的研究成果，通过代谢组学研究方法，发现COVID-19患者在康复过程中代谢表型由于性别的特异性的方式发生了显著变化，且基于临床参数和代谢数据可预测患者从阳性到阴性的持续时间。

COVID-19于2019年12月爆发，并在较大范围内迅速传播。最初大多数关于COVID-19的研究都集中在其流行病学和临床特征上，后来研究人员开始关注COVID-19的诊断和治疗。组学技术作为一种系统生物学方法，已被用于探索COVID-19的发病机理和鉴定潜在诊断标记物。当前多数研究侧重于COVID-19发病和发展过程中的多组学特征，但了解恢复期和康复过程中的代谢变化也非常重要，然而目前为止尚无此方面的研究报道。另外有趣的是，性别对COVID-19的影响也引起了大家的关注，据报道男性患者比女性患者病情更严重且死亡率更高[1-2]。因此阐明COVID-19患者在恢复过程中的性别特异性代谢变化非常重要。

1.非重症COVID-19患者血浆代谢谱

作者收集了20例男性和20例女性非重症COVID-19患者的急性期（acute period，AP）和出院30后（follow-up period，FP）的血浆样本（样本策略）（图1a）。

图1 | COVID-19患者的血浆代谢组学分析

统计分析表明COVID-19的主要症状，如发烧、干咳、吐痰、喉咙无力和喉咙痛，在两种性别之间无显著差异（表1）。然而男性患者在急性期时存在更高水平的C反应蛋白、血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、尿素和血清肌酐，表明在男性中由COVID-19引起的多器官损伤更为严重，从而导致男性罹患重症的风险更高。作者使用LC-MS非靶向代谢组学和GC-MS非靶向代谢组学的方法对血浆样品进行代谢组学分析。结果共鉴定到2698个代谢物峰。通过9个质控样本中的变异系数，筛选出了2,022种代谢物进行进一步分析。

表1 | COVID-19患者的临床特征和统计结果

2.非重症COVID-19患者血浆中的性别特异性代谢变化

为了检查非重症COVID-19患者在急性期（AP）和随访期（FP）血浆中的性别特异性代谢变化，作者使用代谢组学数据建立了PLS-DA模型。结果表明，在男性（图1b和1d）和女性（图1c和1e）患者中，AP和FP样本显著分离，表明非重症COVID-19患者的代谢表型在治愈后显著改变。通过VIP值筛选差异代谢物，发现多数差异代谢物在AP中下调，表明COVID-19患者处于低代谢状态。Venn图表明在男性和女性患者中分别鉴定出31种和27种特异代谢物（图1f）。

在非重症COVID-19的男性患者中，几种长链脂肪酸（LCFA）在患者出院后发生显著变化（图2a）。女性患者中甘油磷酸胆碱（GPCs）在出院后发生显著变化（图2b）。据报道，与GPCs有关的代谢产物可调节全身性氧化应激和炎症，且不同的结构可能导致不同的功能[3-4]。因此，女性患者中特定GPC的调节可能有利于治疗COVID-19。

图2 |  非重症COVID-19患者出院后血浆中性别特异性代谢物的变化

3.代谢变化与临床参数之间的性别特异性关联

为了评估代谢变化与临床参数之间的关系，作者进行了Spearman相关性分析，图3的热图中展示了| R |> 0.5且P <0.05的相关性结果。在非重症COVID-19的男性患者中，发现呼吸频率（RR）与methyl beta-d-glucopyranoside，7,10-hexadecadiynoic acid和4-hydroxydebrisoquine正相关，而与9,10-DHOME负相关（图3a）。在非重症COVID-19的女性患者中，白细胞和嗜中性粒细胞与D-xylose和6,7-dimethyl-4-hydroxy-2-pteridinamine显著正相关（图3b）。

图3 | 血浆代谢物与临床参数之间的相关性热图

4.使用临床参数和代谢数据预测非重症COVID-19患者从阳性到阴性的时间

接着作者使用PLSR通过临床参数和代谢数据来预测非重症COVID-19患者从阳性到阴性的持续时间（图4）。无论在男性（图4a，R2 = 0.80）还是女性（图4c，R2 = 0.90）患者中，预测值与观察值之间有很好的一致性。回归分析表明，钾的浓度（图5a，R = 0.47，P = 0.04）和钠的浓度（图5b，R = 0.60，P = 0.007）与非重症COVID-19的男性患者从阳性到阴性的持续时间呈显著正相关，而纤维蛋白原呈负相关（图5c，R = -0.59，P = 0.006）。在非重症COVID-19的女性患者中，作者发现从阳性到阴性的持续时间与氯呈正相关（图5d，R = 0.48，P = 0.03），而与舒张压（图5e， R = -0.74，P <0.001）和凝血酶原时间（图5g，R = -0.51，P = 0.02）呈负相关。

图4 | 预测COVID-19感染后从阳性到阴性的持续时间

基于代谢组学数据进行预测时，男性患者的预测值和观察值之间显示出更好的一致性（R2=0.75）（图4b和图4d）。回归分析表明非重症COVID-19的男性患者从阳性到阴性的持续时间与4-hydroxyproline呈正相关（图6a，R = 0.50，P = 0.02），与ceriporic acid B（图6b，R = -0.52，P = 0.02）和(+)-14-methyl palmitic acid（图6c，R = -0.44，P = 0.05）呈负相关。而在非重症COVID-19女性患者中，作者发现高亮氨酸水平有助于缩短阳性到阴性的持续时间（图6d，R = -0.49，P = 0.03）。

图5 | 非重症COVID-19患者从阳性到阴性的持续时间与临床参数之间的线性回归分析

图6 | 非重症COVID-19患者从阳性到阴性的持续时间与代谢物之间的线性回归分析

该研究报道了急性期和出院后非重症COVID-19男性和女性患者血浆样品的非靶向代谢组学分析。研究发现在康复过程中，COVID-19患者的代谢表型以性别特异性的方式发生了变化。总体来说在出院后，无论男性还是女性患者中都鉴定到了增加的代谢物活性。男性中主要变化的代谢物是脂肪酸，而女性中主要变化的代谢物是甘油磷酸胆碱和碳水化合物。此外，分析表明代谢物可用于预测患者从阳性到阴性的持续时间。

COVID-19患者的代谢谱与疾病严重程度有关，但尚无患者出院后性别特异性的代谢物变化报道。本文采用基于LC-MS和GC-MS的非靶向代谢组学方法，检测了非重症COVID-19患者在急性期和出院后30天的血浆代谢谱。结果发现在康复过程中，COVID-19患者的代谢表型以性别特异性的方式发生了变化。此外发现代谢物和临床参数可能有助于预测非重症COVID-19患者从阳性到阴性的持续时间。本文对代谢组学数据的解读和分析值得借鉴。

看点.

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参考文献：

[1] Klein SL, Dhakal S, Ursin RL, Deshpande S, Sandberg K, Mauvais-Jarvis F. Biological sex impacts COVID-19 outcomes. PLoS Pathog. 2020;16(6): e1008570.

[2] Ojala PJ, Hirvonen TE, Hermansson M, Somerharju P, Parkkinen J. Acyl chaindependent effect of lysophosphatidylcholine on human neutrophils. J Leukocyte Biol. 2007;82(6):1501–9.

[3] Syme C, Pelletier S, Shin J, Abrahamowicz M, Leonard G, Perron M, et al. Visceral fat-related systemic inflammation and the adolescent brain: a mediating role of circulating glycerophosphocholines. Int J Obes. 2019;43 (6):1223–30.

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云起 撰文

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