【Cell】中科院揭示人类大脑皮层沟回折叠新机制

正文

   

    论文阐述了课题组前期研究发现的脑皮层形成过程中独特的神经干细胞亚型oRG 细胞参与人类大脑皮层沟回形成的细胞与分子新机制。生物物理研究所博士研究生刘静、刘文粟、吴倩副研究员和北京大学博士研究生杨璐为并列第一作者，王晓群研究员、汤富酬研究员以及张军研究员为共同通讯作者。

    哺乳动物的大脑皮层是复杂认知行为的控制中心，人类大脑皮层上复杂的沟回折叠以及巨大的神经元数量赋予了我们高级的逻辑思维能力和语言能力。大脑新皮层的进化和物种间智力的差异有着至关重要的联系，不同物种的大脑皮层在表面积的大小和沟回的复杂度上差异显著。人类的基因组虽然和黑猩猩有98.5%的相似度，然而人类的脑容量却是黑猩猩的三倍。大脑皮层神经元数量的增加依赖于神经干细胞亚型的多少以及生成神经元的效率。非人灵长类动物和人的大脑皮层相比于较低等的动物(如啮齿类)的区别在于出现了非常大的脑室下区Subventricular Zone (SVZ)，包含内侧的、靠近脑室的ISVZ和外侧的、靠近软脑膜的OSVZ。OSVZ区域中大量存在一类特殊的神经干细胞亚型——外侧辐射状胶质细胞(oRG细胞)。该类神经干细胞亚型的出现也有进化的基础， 2011年，王晓群研究员在Nature Neuroscience上以封面文章的形式报道了该类神经干细胞亚型少量存在于啮齿类动物脑中。

    王晓群课题组在此工作基础上，通过与汤富酬课题组和张军课题组的合作，利用单细胞深度测序技术筛选出了人脑oRG细胞特异表达的基因TMEM14B。条件性过表达TMEM14B在小鼠的神经系统中促进小鼠大脑皮层多种神干细胞亚型数量的增多。小鼠出生后表现出大脑皮层表面积变大、皮层增厚的现象，并伴有有沟回的形成。研究发现TMEM14B作为一个膜蛋白，通过调节结合蛋白IQGAP1的磷酸化水平来促使IQGAP1蛋白入核，从而加速了神经干细胞的分裂周期。我们的研究不仅揭示了神经干细胞oRG的特征分子，也阐明了大脑皮层增大增厚以及折叠的细胞和分子机制。

（图示：小鼠神经系统中表达TMEM14B诱导大脑皮层增厚和沟回产生的机制）

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原文摘要：

Human brain evolution is associated with expansion and folding of the neocortex. Increased diversity in neural progenitor (NP) populations (such as basally located radial glia [RG], which reside in an enlarged outer subventricular zone [OSVZ]) likely contributes to this evolutionary expansion, although their characteristics and relative contributions are only partially understood. Through single-cell transcriptional profiling of sorted human NP subpopulations, we identified the primate-specific TMEM14B gene as a marker of basal RG. expression of TMEM14B in embryonic NPs induces cortical thickening and gyrification in postnatal mice. This is accompanied by SVZ expansion, the appearance of outer RG-like cells, and the proliferation of multiple NP subsets, with proportional increases in all cortical layers and normal lamination. TMEM14B drives NP proliferation by increasing the phosphorylation and nuclear translocation of IQGAP1, which in turn promotes G1/S cell cycle transitions. These data show that a single primate-specific gene can drive neurodevelopmental changes that contribute to brain evolution.