项目文章 | 肝癌相关蛋白解除AMPK抑制，促进肝癌脂肪生成增加

对TD26在肝癌和正常对照组织样本的表达量进行qRT-PCR和western blot分析，结果均显示在肿瘤组织中高表达。与先前的一项研究相一致，该研究显示肝癌样本中的TD26转录水平高于正常组织。此外，Gene Expression Omnibus数据库的三项HCC数据，也确认了HCC组织中TD26的上调。结合临床病理分析表明，TD26的表达与肿瘤大小显著相关，作为独立预测因子，与不良总生存率（OS）和无复发生存率（RFS）相关。

为研究TD26是否能促进肝癌的体内生长。人肿瘤异种移植模型通过皮下注射稳定的TD26过表达或敲除的肝癌细胞。结果表明来自于TD26高表达的SMMC-7721细胞，显示出更大的肿瘤质量，而TD26基因敲除的HepG2细胞显示出肿瘤负担更小。western blot和IHC染色实验表明在TD26高表达的肿瘤，PCNA（增殖细胞抗原） and Ki67（增殖细胞抗原）表达量更高。这些发现表明TD26可能通过增加肿瘤细胞增殖来促进肝癌的生长。

先前一些研究已经表明TD26参与自噬激活，然而却发现提示自噬与TD26介导的肿瘤细胞增殖无关。由于糖、脂代谢异常被认为与肝癌的发生有关，因此研究团队开始研究TD26对肝癌细胞糖、脂代谢的影响。与先前的研究一致，代谢组学分析结果也表明TD26的过度表达和敲除都不会改变肝癌细胞的糖代谢。相反，TD26高表达的SMMC-7721细胞显示出细胞甘油三酯（TG）、胆固醇（CHE）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）和磷脂酰胆碱（PC）的水平增加，而TD26基因敲除的HepG2细胞显示这些脂质代谢产物的细胞水平降低。此外，胆固醇和甘油三酯比色分析、Oil Red assay、IHC染色实验、ELISA、western blot，均进一步表明TD26与脂肪生成显著正相关。

考虑到TD26与脂肪生成呈正相关，且SREBP1主要负责胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的生物合成，所以进一步研究TD26是否影响SREBP1的表达和活性。western blot分析显示，TD26的过表达或敲除分别增加或降低了核SREBP1型（nSREBP1）的表达水平，影响SREBP1的活性以及下游靶基因的表达。

TD26可以增强SREBP1的活性，那SREBP1的活性是否是TD26诱导肝癌细胞增殖所必需的呢？SREBP1 siRNAs显著抑制SREBP1及其下游靶基因FASN、SCD1、ACC和ACL Y的表达，并消除了TD26引起的肿瘤细胞增殖效果。SREBP1抑制剂也产生了类似的结果。综上所述，这些发现表明SREBP1的活性是TD26介导的肝癌细胞增殖增加所必需的。

进一步探讨TD26诱导肿瘤增殖是否需要TD26和nSREBP1的相互作用，CCK8分析、BrdU掺入试验、异种移植小鼠模型等实验，研究表明TD26和nSREBP1之间的相互作用是TD26诱导肝癌细胞增殖所必需的。

研究团队首先在肝癌组织中观察到TD26高表达，并通过临床病理分析，发现TD26的表达与肿瘤大小呈正相关，是肝癌患者总生存率（OS）和无复发生存率（RFS）的独立预测因子。体内外实验检测表明TD26促进了肝癌细胞的增殖和肿瘤的生长。代谢组学分析表明TD26对肝细胞癌细胞的糖代谢没有影响，但显著增加肝细胞癌细胞的脂肪生成。后续进一步证明了TD26介导的脂肪生成和肿瘤细胞增殖的增加是SREBP1依赖的。该研究表明TD26是一种新的SREBP1正向调节因子，TD26与SREBP1的相互作用可以作为肝癌治疗的潜在靶点。