计算机辅助药物设计简介

2019-12-06 12:10:42 北京毅新博创生物科技有限公司


计算机辅助药物设计(computeraided drug design)是以计算机化学为基础,通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系,设计和优化先导化合物的方法。计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用,进行先导化合物的优化与设计。主要计算方法有:分子力学、分子动力学和量子化学。分子图形显示为三维结构。

计算机辅助药物设计的方法始于二十世纪八十年代初期,计算机辅助分子造型术与合理药物设计相结合,发展成现总称为计算机辅助药物设计的一大类方法,是新药研究的工具。

当今,随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展,以及大量与人类疾病相关基因的发现,药物作用的靶标分子急剧增加;同时,在计算机技术推动下,计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展。

计算机辅助药物设计的一般原理是,首先通过X-单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构,并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质,如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术,识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子,经过几轮循环,即可以发现新的先导化合物。

计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。

1. 活性位点分析法

  该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片,例如水或者苯环,通过分析探针与活性位点的相互作用情况,最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。目前,活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、BUCKETS等。

2. 数据库搜寻

  目前数据库搜寻方法分为两类。一类是基于配体的,即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象,抽提出共有的药效基团,进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物。该类方法中比较著名的软件有Catalyst和Unity,而以前者应用更普遍。另一类方 法是基于受体的,也称为分子对接法,即将小分子配体对接到受体的活性位点,并搜寻其合理的取向和构象,使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中,分子对接方法主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子,从而发现全新的先导化合物。分子对接由于从整体上考虑配体与受 体的结合效果,所以能较好地避免其他方法中容易出现的局部作用较好,整体结合欠佳的情况。目前具代表性的分子对接软件主要有 DOCK、F1exX和GOLD。

3. 全新药物设计

  全新药物设计根据受体活性部位的形状和性质要求,让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子,该新分子能与受体活性部位很好地契合,从而有望成为新的先导化合物;它通常能提出一些新的思想和结构类型,但对所设计的化合物需要进行合成,有时甚至是全合成。全新药物设计方法出现的时间虽然不长,但发展极为迅速,现已开发出一批实用性较强的软件,其主要软件有LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU等,其中 LUDI最为常用。

广义的计算机辅助药物设计是利用计算机搜寻,搜索资料,处理信息(受体和酶的X-衍射数据库,蛋白质的立体结构数据库,组合化学(combinationchemistry),高通量筛选(high throughput screen))也都必须使用计算机处理。根据受体的结构是否已知,分为直接药物设计和间接药物设计。直接设计法是根据受体三维结构设计药物分子,将生物大分子的三维结构(X-线晶体衍射、二维核磁共振或同源蛋白构建法)在计算机上模拟再现,设计是以互补性为设计为依据的。一般为基于大分子结构的分子设计,包括数据库搜寻分子设计全新分子设计等。间接设计法是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发,比较它们的结构变化与生物活性之间的关系,找到对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因素,在计算机辅助下,设计新的活性分子。一般为基于小分子结构的分子设计,包括二维定量构效关系、三维定量构效关系基于药效团的分子设计等。


基于受体结构的药物设计

计算机辅助分子药物设计的作用:可在药物研究的早期,把按照人们所期待的具有特定的生物活性的大量的待选分子数,减至较少的数目;能帮助药物化学家作出选择和比较,并提供活性较优的待选分子,供进一步研究;对药物的受体结构进行研究,确定药物的药效结构,提供药物设计的先导化合物。同时计算机辅助药物设计也具有其独特的优越性:在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型;利用多年来计算化学(computer chemistry)的成果;在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用(使用chem-x分子造型软件,根据X射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置;得到蛋白质分子的三维结构的模型);在屏幕上随心所欲地移动分子(围绕假定的轴旋转,翻转并移向某个部位,可使特定的键转动);可以计算分子的性质(两原子间的距离和角度,分子体积、表面积及分子形状;分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质);研究分子间的相互作用,基因之间的结合等等。

现在每项有一定规模的新药研究工作中,计算机辅助药物设计的研究都是一个基本的工作,世界上每一个大的制药公司都在使用计算机技术,致力发展该技术,应用前景十分广阔。



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