【有机】Angew:有机小分子催化炔酰胺的不对称Conia-ene反应——morphan和normorphan分子的选择性合成

2019-09-10 16:01:56, Wiley



Morphan(或称2-azabicyclo[3.3.1]nonane)和normorphan(或称6-azabicyclo[3.2.1]octane)杂环骨架广泛存在于生物活性分子和天然产物之中(图 1)。因此,有关这两类氮杂桥环分子的合成方法学研究一直以来是有机合成的研究热点。但是,如何高效实现这两类分子的不对称合成目前仍极具挑战。
图1. 基于morphan和normorphan杂环骨架的生物活性分子和天然产物


近年来,Conia-ene反应受到了很大的研究关注,特别是可通过双金属催化或金属与有机小分子协同催化这两种策略实现基于炔烃的不对称Conia-ene反应,但这些方法只局限在金属催化,无金属催化的相关不对称反应还未见报道(图 2)。厦门大学叶龙武教授课题组近年来,利用导向基策略实现选择性控制,发展了系列基于炔酰胺氧化、胺化、环异构化等引发的新型串联催化反应,为系列功能杂环的多样性合成提供了全新的途径,并成功将之应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。相关研究成果发表在Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、ACS Catal.等核心刊物上,相关综述详见ACS Catal.2019, 9, 6393)和Org. Biomol. Chem.2016, 14, 9456)。但是,这些串联反应仅局限于Lewis酸或Brønsted酸催化,且尚未有不对称催化的报道。
图2. 不对称Conia-ene类型反应


最近,叶龙武教授课题组以环己酮修饰的炔酰胺为底物,成功实现了有机小分子催化的不对称Conia-ene反应,高效构建了一系列手性的氮杂桥环分子。该反应具有以下特点:(1)首次实现了无金属催化的不对称Conia-ene反应,首次实现了有机小分子催化炔酰胺的不对称反应;(2)该反应能以优异的产率和对映选择性合成morphan分子,且底物普适性宽广;(3)通过简单的改变炔酰胺氮上的保护基还可以高区域选择性得到手性的normorphan分子;(4)两类产物可进行后续的多步衍生,具有重要的潜在应用价值,且生物活性测试表明过半的morphan化合物具有抗癌活性。厦门大学吕鑫教授课题组通过密度泛函理论(DFT)计算,很好地诠释了该类反应的机理,特别是明晰了反应区域选择性和对映选择性控制的根源。另外,浙江大学洪鑫教授课题组对该类反应机理研究也提供了有益建议。

叶龙武教授课题组报道了首例有机小分子催化炔酰胺的不对称Conia-ene反应,高效高对映选择性地合成了具有潜在应用价值的morphan和normorphan分子,且该反应绿色环保,无需金属参与。该研究发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面):

Organocatalytic Enantioselective Conia-Ene-Type Carbocyclization of Ynamide-Cyclohexanones: Regiodivergent Synthesis of Morphans and Normorphans

Yin Xu, Qing Sun, Tong-De Tan, Ming-Yang Yang, Peng Yuan, Shao-Qi Wu, Xin Lu,* Xin Hong, Long-Wu Ye*

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201908495


导师介绍

叶龙武

https://www.x-mol.com/university/faculty/14048


(本稿件来自Wiley



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