南科大谭斌团队Science:不对称磷酸催化Ugi四组分反应

2019-02-19 11:02:23, X-MOL


‍‍


随着有机合成化学的发展,人们对反应本身的高效性、经济性和普适性要求越来越高,希望通过简洁的化学反应步骤构建出既具有一定复杂性的骨架又高度官能团化的产物。对于合成策略而言,人们不仅希望其具有高效性、汇聚性,更要求能实现多样导向性合成,从而为药物开发提供更多可能性。多组分反应中,三个或三个以上的起始原料投入反应,用“一锅煮”的方法最终生成一个引入所有原料片段的终产物,这类反应被认为是赋予合成分子多样性和复杂性的最有效手段之一。由于多组分反应自身所具有的优势及其在药物发现中的应用,多组分反应特别是不对称催化多组分反应成为一个极具吸引力的研究领域。


基于异腈的多组分反应


异腈是已知的唯一一类以二价碳形式稳定存在的有机物,特殊的价键结构和反应活性让其可以同时与亲电试剂、亲核试剂进行反应(图1a)。异腈在合成上具有实际应用意义的第一个多组分反应是由意大利化学家Mario Passerini在1921年报道的。他发现异腈、醛或酮、羧酸可“一锅”生成α-酰氧基酰胺化合物(图1b),反应过程中羰基化合物2和羧酸首先通过氢键形成中间体8,随后异腈的负碳中心进攻8中亲电性羰基碳原子形成腈鎓离子99迅速被羧酸氧原子捕获得到亚氨酸酯1010最后通过分子内酰基重排(The Mumm rearrangement)异构得到产物分子(图2),该反应以发现者的名字命名为Passerini三组分反应(P-3CR)。

图1. 基于异腈的多组分反应——P-3CR和U-4CR。图片来源:Acc. Chem. Res. [1]


图2. P-3CR和U-4CR机理。图片来源:Acc. Chem. Res. [1]


然而,由于大部分异腈是剧毒的,并且往往散发出恶臭的气味,自发现以来基于异腈的多组分反应(isocyanide-based multicomponent reaction, IMCR)并未获得化学家们过多的关注。直到1959年,德国化学家Ivar Karl Ugi报道了异腈参与的首个四组分反应,他发现异腈、醛或酮、羧酸、胺可一步缩合生成α-酰氨基酰胺,该反应也被命名为Ugi四组分反应(U-4CR)。U-4CR与P-3CR在反应机理上十分相似(图2),唯一不同的地方在于U-4CR中,与异腈发生加成反应的亲电试剂是由羰基化合物与胺现场缩合得到的亚胺(在P-3CR中为醛或酮)。由于U-4CR将一分子胺引入到P-3CR中后,让产物能够通过一个碳原子将两个酰胺片段连接在一起,这让U-4CR非常适合于类肽药物的合成,比P-3CR拥有更广阔的应用空间,同时也重新燃起了合成化学家们对IMCR特别是U-4CR的研究热情。


Ugi四组分反应的立体化学控制难题


自1959年首次发现以来,化学家们对U-4CR进行了不断探索和深入研究,极大的扩展了该类反应的底物范围,并将其应用于各种生物活性分子、杂环药物、天然产物的合成中(图3),同时也将最初的U-4CR演变成Ugi三组分反应(U-3CR)。

图3. 基于U-4CR的生物活性分子、杂环药物、天然产物的合成。图片来源:Science


目前,高度立体选择性的U-4CR和U-3CR是不对称合成领域的一大研究热点。就U-3CR而言,其大多是同一个底物中包含原来的两个组分。尽管近年来在化学家们的努力下,已有为数不多的U-3CR成功实现了不对称催化过程,但是该反应最终得到的产物往往不具有线性的α-酰氨基酰胺结构。相比之下,虽然U-4CR可以一步合成α-酰氨基酰胺,但其立体选择性(非对映选择性)控制依赖于当量手性底物的使用(主要是手性胺),并且手性诱导效果往往不尽如人意(图4B)。目前高光学纯α-酰氨基酰胺的合成主要是以天然氨基酸为起始原料,经历复杂繁琐的保护、去保护、酰胺化、还原胺化等操作(图4A),既增加了合成步骤、限制了产物的多样性,也不符合原子经济性。毫无疑问,如果能通过不对称催化策略实现U-4CR产物立体化学的高效调控,那么手性α-酰氨基酰胺的合成难题将迎刃而解。


遗憾地是,这项极具挑战性工作的进展已经停滞不前近60年之久,其难点在于:1)强烈的非手性背景反应,即U-4CR无需催化剂便可在室温下快速发生;2)来自P-3CR和其他副反应的竞争;3)U-4CR的真实反应机理可能很复杂,在反应过渡态中可能包含三个或三个以上的组分,增加的可能构象加大了控制立体选择性的难度;4)U-4CR产物中碳立体中心的生成源于异腈对亚胺的亲核加成过程,目前不对称催化合成中活化亚胺的手性催化剂无外乎路易斯酸、布朗斯特酸、配体螯合的金属催化剂,而U-4CR中的羧酸、碱性底物以及具有双齿螯合的产物都有可能使这些催化剂无法发挥功效。

图4. 手性α-酰氨基酰胺的三种合成策略。图片来源:Science


南科大谭斌教授团队的重大突破


近日,南方科技大学化学系谭斌教授团队通过使用精心设计的手性磷酸作为布朗斯特酸催化剂,以高产率和高立体选择性实现了Ugi四组分反应(U-4CR)的不对称催化过程,用最短的步骤,高原子经济性地合成了一系列含碳手性中心的α-酰氨基酰胺衍生物(图4C)。这一不对称催化领域的突破性进展,破解了困扰化学家近60年之久的有机合成难题。相关结果以“Research Article”的形式发表在近期的Science 杂志上,美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)的K. N. Houk教授为文章的另一位通讯作者,南方科技大学的博士生张健(合成实验工作)与UCLA的博士后余沛源(理论计算工作)为文章的共同第一作者,第一通讯单位为南方科技大学。意大利热那亚大学的Renata Riva教授以“Enantioselective four- component Ugi reactions”为题撰文在同期的Science杂志上对该工作进行了评述 [2],认为这种高效、普适的不对称催化体系将会对药物化学领域带来巨大的帮助。

谭斌教授(左)与博士生张健(右)。图片来源:南方科技大学


自2004年日本化学家Akiyama和Terada分别独立报道手性磷酸催化的亚胺不对称亲核加成反应以来,手性磷酸活化C=N键模式已被成功应用于各类涉及亚胺中间体的不对称转化中,如Strecker反应、Biginelli反应、Mannich反应、Friedel-Crafts反应等。通常,手性磷酸中磷原子本身处于环状结构中,使其不能绕单键旋转,从而具有一定的立体构型,通过调节其周围的取代基可以改变分子在催化过程中的对映选择性。相较于羧酸,手性磷酸具有更强的酸性,磷原子上所连OH可作为布朗斯特酸的酸性位点优先与亚胺、羰基底物形成氢键,更重要的是,磷原子上的双氧键可以作为路易斯碱性位点提供孤对电子,与羧酸形成异二聚体,增强磷酸酸性的同时提高羧酸的亲核性。利用手性磷酸的这一双功能催化特性,谭斌教授课题组曾在2015年成功实现了不对称催化P-3CR(图5) [3]。此外,清华大学的王梅祥教授课题组也曾于2016年报道了手性磷酸催化的U-3CR(图6) [4]虽然种种“迹象”表明手性磷酸可能正是解决U-4CR立体化学控制难题的关键因素(图7),但是要从“羰基型”P-3CR升级到“亚胺型”U-4CR也并非轻而易举 。

图5. 手性磷酸催化不对称P-3CR。图片来源:J. Am. Chem. Soc. [3]


图6. 手性磷酸催化不对称U-3CR。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. [4]


图7. 手性磷酸催化U-4CR设计理念。图片来源:Science


经过不断的催化剂设计和尝试,作者意外地发现使用具有螺环骨架的手性磷酸CPA6时,正戊醛1a、对硝基苯胺2a、苯丙酸3a和环己基异腈4a在室温、5Å分子筛存在下的CH2Cl2溶液中能以64%的产率、82%的ee值生成线性的α-酰氨基酰胺产物5。进一步,他们将反应温度降低到零下20 ℃,并对底物的用量进行了调整,最终目标产物的产率和对映选择性大幅提升至90%和92%(图8)。

图8. 反应条件的筛选。图片来源:Science


使用各种芳香胺-脂肪醛组合(图9),作者在最佳条件下对反应的底物范围进行了考察,反应兼具优秀的产率和对映选择性,各种取代的脂肪酸或芳香酸、烷基异腈或芳基异腈都能顺利地生成目标产物。由于不同类型亚胺的反应性质差别很大,当使用芳香醛-脂肪胺组合时,原有的反应条件并未取得令人满意的结果。作者又重新对反应条件进行筛选(图10),经过整整一年的摸索,[5] 他们终于发现使用另一种手性磷酸CPA4为催化剂,以环己烷为溶剂并在20 ℃下进行反应可以获得最佳结果。

图9. 脂肪醛-芳香胺组合下的不对称U-4CR底物适用范围。图片来源:Science


图10. 芳香醛-脂肪胺组合下的不对称U-4CR底物适用范围。图片来源:Science


在实验完成后,文章进入了Science 的第一轮投稿过程。返回的审稿意见是希望作者能够提供充分的机理研究。为此,谭斌教授联合UCLA的K. N. Houk教授在理论计算的层面对这一科学问题进行了深入研究。[5] 理论计算的结果与他们实验之初的设想高度一致,手性磷酸1''首先与羧酸2''形成二聚体3'',随后亚胺与磷酸的布朗斯特酸酸性位点配位形成三聚体5'',紧接着活化的亚胺接受异腈6''的亲核进攻,经过渡态TS-1生成腈鎓离子中间体7'',羧酸进攻腈鎓离子经过渡态TS-2生成亚氨酸酯8''8''经快速地酰基重排异构为α-酰氧基酰胺14''。整个历程中,磷酸与羧酸以氢键方式连接,并一同参与了所有中间体的生成,其中异腈与亚胺的亲核加成为反应的决速步骤,其活化能大约为15.7 kcal/mol(图11)。此外,作者通过DFT计算对反应的立体选择性进行了模拟,其结果与实验数据相一致。有趣的是,在有利的对映选择性过渡态中,底物中的芳基倾向于钻进催化剂两个大位阻取代基所形成的手性口袋中,这表明非共价键相互作用在控制反应的立体选择性中可能起着重要的作用(图12)。

图11. DFT计算模拟磷酸催化U-4CR反应路径。图片来源:Science


图12. DFT计算模拟磷酸催化U-4CR的立体选择性。图片来源:Science 


小结


谭斌教授课题组延续以往的工作,以手性磷酸作为有机小分子催化剂,成功实现了首例不对称催化Ugi四组分反应,简单方便的从四类非手性结构单元合成了多达86种通过常规方法难以获得的高光学纯α-酰氧基酰胺。DFT计算提出了详尽的反应机理和创新性的研究结论,也为相关研究提供了新的思路。这一不对称催化体系的普适性和多样性,将为药物化学家合成手性二肽类化合物提供强有力的工具。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面):

Asymmetric phosphoric acid–catalyzed four-component Ugi reaction

Science, 2018, DOI: 10.1126/science.aas8707


导师介绍

谭斌

http://www.x-mol.com/university/faculty/16800


参考资料:

1. Still Unconquered: Enantioselective Passerini and Ugi Multicomponent Reactions. Acc. Chem. Res., 2018, 51, 1290-1300, DOI: 10.1021/acs.accounts.8b00105

2. Enantioselective four-component Ugi reactions. Science, 2018, 361, 1072-1073, DOI: 10.1126/science.aau7497

3. Phosphoric Acid-Catalyzed Asymmetric Classic Passerini Reaction. J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 14039–14042, DOI: 10.1021/jacs.5b09117

4. Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Asymmetric Ugi Reaction by Dynamic Kinetic Resolution of the Primary Multicomponent Adduct. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 5282-5285, DOI: 10.1002/anie.201600751

5. 南方科技大学官网报道 http://www.sustc.edu.cn/news_events_/5252



本文版权属于X-MOL(x-mol.com),未经许可谢绝转载!欢迎读者朋友们分享到朋友圈or微博!


长按下图识别图中二维码,轻松关注我们!


点击“阅读原文”,查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊


  • 客服电话: 400-6699-117 转 1000
  • 京ICP备07018254号
  • 电信与信息服务业务经营许可证:京ICP证110310号
  • 京公网安备1101085018
  • 客服电话: 400-6699-117 转 1000
  • 京ICP备07018254号
  • 电信与信息服务业务经营许可证:京ICP证110310号
  • 京公网安备1101085018

Copyright ©2007-2021 ANTPEDIA, All Rights Reserved