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Cell新发!纵向多组学揭示肠易激综合征(IBS)致病新机制


蛋白组 代谢组 多组学 中科新生命 脂质组学 肠道微生物

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肠易激综合征(IBS)是一种全球流行的疾病,以反复发作的腹痛或不适为特征。IBS的发病机制包括胃肠动力的改变、肠分泌物、内脏超敏反应、肠道通透性、饮食、宿主基因和环境的影响,这些因素可以调节人体肠道菌群或受肠道菌群的调节。然而目前的动物模型却未能完全模拟IBS病理生理的各个方面,因此需要人体研究来更好揭示肠道菌群与IBS的相互作用。

2020年9月,美国梅奥诊所Ruben A.T. Mars和英国伦敦帝国理工学院Yi Yang以共一作在《Cell》(IF=38.6)上发表“Longitudinal Multi-omics Reveals Subset-Specific Mechanisms Underlying Irritable Bowel Syndrome ”研究文章,采用肠道菌群-代谢物-靶器官研究策略,对IBS患者的粪便样本(宏基因组+代谢组+色氨酸+胆汁酸)、结肠活检组织(16S+短链脂肪酸+转录组+DNA甲基化组等)和外周血(代谢组)进行了多组学贯穿整合分析,揭示了 IBS及其亚型的致病机制。

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研究材料:IBS患者(两种亚型,IBS-C 22例,IBS-D 29例)和健康对照组人群(24例):粪便样本(纵向连续采样6个月,一次/月)、结肠活检组织(n=42)、外周血样本

技术方法:宏基因组、16S测序、代谢组、转录组、甲基化测序、短链脂肪酸检测、胆汁酸检测、色氨酸检测

实验路线图:

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研究结果

1、IBS患者肠道菌群特征

宏基因组结果显示,IBS不同亚型患者(IBS-C、IBS-D)之间以及与健康对照人群间粪便微生物组成有显著差异性,并且IBS患者症状严重程度与菌群功能变化相关。分析显示黄嘌呤脱氢酶/氧化酶(XO;1.17.1.4)和黄嘌呤磷酸糖苷转移酶(XPRT;2.4.2.22)与HC相比显著升高。说明IBS患者肠道嘌呤分解增加可能是致病因素。

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IBS不同亚型肠道菌群组成特征

2、IBS患者肠道及结肠组织代谢物特征

代谢组学结果显示,与HC相比,IBS-C患者粪便样本中的短链脂肪酸(SCFAs)丙酸盐、丁酸盐、乙酸盐,以及赖氨酸、尿嘧啶和次黄嘌呤显著降低,同时结肠粘膜活检标本中乙酸盐较HC组也显著降低。而IBS-D患者粪便样本中色氨酸和色胺较HC组均显著增加,次黄嘌呤含量显著降低。说明短链脂肪酸(SCFAs)、赖氨酸、尿嘧啶和次黄嘌呤降低,以及色氨酸和色胺的增加可能是导致IBS致病的因素。

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IBS不同亚型肠道及结肠组织代谢物特征

3、关键菌群功能验证

作者通过宏基因组和代谢组关联分析发现含有黄嘌呤脱氢酶/氧化酶XO基因的关键菌(2株Lachnospiraceae菌株),并在体外培养和小鼠体内验证了其对次黄嘌呤的消耗作用。

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关键菌群体外体内对次黄嘌呤的消耗作用

4、IBS中新的宿主-菌群相互作用机制

基于肠道菌群-代谢物-靶器官研究策略,作者将结肠组织转录组、代谢组、宏基因组数据进行整合,构建交叉组学相关网络。IBS和HC结肠组织转录组差异分析显示IBS患者中免疫和炎症相关通路富集,同时,结肠组织甲基化测序检测发现两个对肠道分泌很重要的基因,KCNE4和AQP1。一定程度揭示了IBS中新的宿主-菌群相互作用机制。

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多组学整合相关性分析

5、结肠上皮中的嘌呤饥饿是IBS潜在的新机制

作者进一步在结肠活检中检测了嘌呤代谢基因表达的变化。与HC相比,在两种IBS亚型的结肠活检中,人黄嘌呤氧化酶(XDH基因编码)的基因表达均升高,表明次黄嘌呤的消耗可能是微生物组和宿主共同增加XO活性的结果。

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综合多组学揭示在嘌呤补救途径中微生物与宿主的相互作用

结论

本研究通过IBS患者肠道微生物组、代谢组、宿主表观基因组和转录组的综合纵向多组学分析发现:IBS-C患者中短链脂肪酸和嘌呤减少以及IBS-D中色胺和胆汁酸的积累可能是其致病因素,同时结合体外培养和动物水平验证了表达XO的关键菌Lachnospiraceae sp. 2_1_58FAA以及结肠组织中人黄嘌呤氧化酶(XDH基因编码)的高表达是减低次黄嘌呤水平从而导致IBS致病的关键因素。从多个组学层面揭示了IBS中肠道菌群-代谢物-靶器官相互作用新机制,为今后的研究提供了多种新的治疗靶点。

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中科新生命提供一站式的肠道微生物完整解决方案—“肠道菌群-代谢物-靶器官”多组学分析,实现从菌群组成、代谢物到靶器官分子表达分析的完整研究;同时借助于集成机器学习算法,提供更有效的关键菌、关键功能代谢物及标志物的挖掘与筛选。已合作发表多篇高水平项目文章(Circulation Research等领域TOP期刊),欢迎来电咨询。

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