厂商新闻

Cell子刊综述| TMAO多面性:心血管疾病、癌症等多种慢性病的潜在风险因子


蛋白组 代谢组 多组学 中科新生命 TMAO

xmorient

氧化三甲胺(TMAO)是一种肠源性菌群代谢物,已成为心血管疾病和其他慢性疾病的潜在风险因子。本期我们将结合发表在Cell子刊《Trends in Endocrinology&Metabolism》上题为“Trimethylamine-N-Oxide:Friend, Foe, or Simply Caught in the Cross-Fire?”的综述文章,介绍TMAO在慢性病风险中的作用。

1600306487251662.png

1. 氧化三甲胺(TMAO): 一种肠源性菌群代谢物

鱼、鸡蛋和和肉制品等饮食中含有大量的胆碱,经由肠道菌群胆碱-TMA裂解酶生成TMA, 后者经门脉循环进入肝脏并被黄素单加氧酶(FMOs)氧化生成TMAO。胆碱-TMA裂解酶存在于三个肠道细菌门:硬壁菌、蛋白细菌和放线杆菌。与鸡蛋或牛肉相比,食用鱼肉餐后循环TMAO浓度高出50倍。高脂肪饮食可能是另一个影响循环TMAO浓度的因素。部分原因可能是高脂肪膳食和/或饮食中较高的肉碱和胆碱含量。

1600306487989341.png

循环TMAO浓度受几个因素的影响,包括肾功能、肠道微生物群、FMO3活性和/或基因型,所有这些都可能在疾病的病因和进展中起到直接作用。

1600306488171800.png

2. TMAO与慢性病风险

(1)心血管疾病

2011年,首次论证TMAO与心血管疾病风险间存在联系。使用非靶向代谢组学方法,研究人员发现血浆TMAO(以及胆碱和甜菜碱)浓度与心脏病患者心血管疾病风险之间存在剂量依赖关系。在一项针对不同心脏病患者队列的随访研究中,空腹血浆中最高四分位数的TMAO浓度预示着死亡、心肌梗死或中风。在加拿大多民族人群中进行的一项小型横断面研究发现,血清TMAO显示出与心血管疾病流行的分级关联。

TMAO可能导致心血管疾病的机制可能与巨噬细胞中胆固醇的增加有关。其他TMAO可能参与心血管疾病发病的作用机制,包括延长血管紧张素II的高血压效应,以及增强血小板活化,可能有助于血小板高反应性和血栓形成。

(2)肾脏疾病

在慢性肾脏疾病中,TMAO的循环浓度升高,并与肾小球滤过率呈负相关。研究还表明,循环TMAO是慢性肾脏疾病死亡率的独立危险因素。在轻度、中度到终末期肾病患者中,较高的TMAO水平与全因死亡率的增加相关。然而,最近一项针对心脏病患者的研究控制一系列心脏代谢危险因素后,包括肾脏功能方面,未发现TMAO、胆碱或甜菜碱血浆浓度与重大心血管事件的存在或风险有任何显著关联。

尽管TMAO可能加重肾脏损害的机制尚未得到很好的研究。相对于对照饮食,含有过量胆碱或TMAO的饮食与肾小管间质纤维化和胶原沉积的增加有关。此外还观察到促纤维化的转化生长因子Smad3的磷酸化增加。此外,TMAO由肾髓质合成,在肾损伤时释放到血浆,提示循环TMAO是肾髓质损伤程度的一个指标。

(3)2型糖尿病

TMAO与2型糖尿病(T2DM)也有关。糖尿病动物模型(即db/db小鼠)的循环TMAO浓度比对照动物[1] 高出10倍。同样,较高的循环TMAO浓度与人类的T2DM独立相关。值得注意的是,T2DM似乎增加了TMAO与心血管事件之间的联系。TMAO如何影响T2DM发病机制尚不清楚。摄食高脂肪饮食中添加TMAO比单独的高脂肪饮食的小鼠对葡萄糖耐量的损害更大,肝脏胰岛素信号通路的扰动和脂肪组织炎症的增加。尽管如此,T2DM患者中,更高心脏代谢风险也可能来自于与TMAO代谢相关途径的改变,涉及脂质、磷脂和甲基化的途径。

(4)癌症

循环中的TMAO升高与某些癌症的高风险有关。在一项妇女健康倡议观察研究中(Women's Health Initiative Observational Study),在维生素B12水平较低的绝经后妇女中,较高的TMAO浓度与结直肠癌的风险相关。此外,在全基因组系统分析中发现了结直肠癌与TMAO之间的强烈联系,系统分析表明TMAO和结直肠癌具有许多相同的遗传途径。最后,在一个前瞻性队列中,在前列腺癌风险的代谢组学分析中观察到了TMAO与侵袭性前列腺癌之间的正相关。

小结

TMAO是一种新的心血管不良结局预测危险因素。循环中的TMAO成为越来越多慢性疾病的危险因素,包括肾脏疾病、T2DM和癌症。TMAO是否是疾病发展和进展的致病因子,或者仅仅是潜在病理学的标志,仍没有定论。肾功能、肠道微生物群和FMO3基因型均会影响TMAO的循环水平。并且TMAO在疾病过程中的作用值得进一步研究。此外,TMAO可以作为对人体健康有不良影响的微生物群落的替代标记物。

xmorientxmorient1600306489883314.png




使用微信扫描此二维码,在手机上查看和分享