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Nature reviews| 极具潜力的色氨酸代谢途径,贯通肠道菌群与药靶!


蛋白组 代谢组 多组学 中科新生命 色氨酸

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色氨酸(Trp)是人体必需的氨基酸。色氨酸代谢受肠道微生物直接或间接调节,其代谢产物具有免疫、代谢、神经调节功能,已成为各类疾病的治疗靶点。色氨酸代谢物作为菌群-宿主间的桥梁物质,实现了肠道菌群与药靶的贯通,为肠道菌群相关的研究在药靶方向的应用转化带来了新的机遇和可能性。

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2019年,德国海德堡大学神经和脑肿瘤免疫学专家Michael Platten在《NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY》发表了关于Trp代谢产物的生理作用及在中枢神经系统疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病和癌症等疾病中的作用,并对药物开发面临的挑战进行了系统的总结的相关论文。今天小编为各位老师分享该综述的一些主要观点。

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色氨酸代谢与药物开发

体内游离色氨酸的水平由食物摄取量和3条色氨酸代谢途径的活性决定。一小部分游离色氨酸(Trp)用于蛋白质合成以及神经递质(如血清素)和神经调节剂(如色胺)的生成。95%以上的游离色氨酸是色氨酸-犬尿氨酸代谢途径的降解底物。

Trp代谢物与一系列疾病的联系,引起了极大关注,特别是代谢途径中限速酶吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1),吲哚胺-2,3-双加氧酶2(IDO2), 色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)和犬尿氨酸单加氧酶(KMO),成为许多疾病治疗的靶点。如下图蓝色框所示。

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色氨酸代谢在多种疾病中的作用

(1)色氨酸代谢与中枢神经系统疾病

Trp代谢与多种神经退行性疾病有关,包括亨廷顿病(HD)、阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和帕金森病(PD)。Trp代谢介导的神经退行性病变的潜在机制包括通过Trp依赖的蛋白毒性、Trp代谢物的积累产生的兴奋性毒性以及NAD+耗尽引起的能量失衡。

色氨酸-犬尿氨酸代谢途径的失衡,导致具有特定神经活性特性的代谢产物过量,被认为是多种神经精神疾病的原因。例如,严重抑郁障碍与KP的3-羟基犬尿氨酸(3HK)分支代谢增加有关,导致脑内神经毒性QA水平高于神经保护性KA。在精神分裂症患者中,KA水平的增加与认知缺陷相关,而KA形成的减少与认知功能的改善有关。

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色氨酸代谢产物的神经活性

(2)色氨酸代谢与感染性疾病

Trp代谢在宿主-病原互作中起着重要的调节作用。传染病中,IDO1活性具有多效性,是一把双刃剑。事实上,IDO1的作用是耗尽Trp使营养不良的入侵者挨饿和重新编程,同时对急性感染期间未清除的微生物产生Trp依赖性的免疫抑制状态。Trp衍生物作为免疫细胞中芳香烃受体(AHR)激动剂也发挥重要的调节作用,如IAld,在预防由念珠菌引起的黏膜念珠菌病(一种真菌感染)中起着重要作用,潜在机制涉及IL-22的产生,提高了宿主对病原体感染和免疫病理的适应性。

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色氨酸代谢的免疫效应

(3)色氨酸代谢与自身免疫性疾病

IDO1介导的Trp降解被视为调节免疫反应过度活跃的关键反馈机制。在多发性硬化症、类风湿性关节炎、狼疮和自身免疫性糖尿病小鼠模型中,许多研究都证明了Trp代谢在调节疾病活动中的相关性。

(4)色氨酸代谢与肿瘤

Trp代谢在癌症中具有重要作用,通过抑制抗肿瘤免疫反应和增加癌细胞的恶性特性来促进肿瘤的进展:

第一:Trp降解酶在多种癌症中表达。如IDO1在约58%的人类肿瘤中表达,它的表达与多种癌症的不良临床结局相关。与IDO1催化相同反应的TDO也被证明能促进肿瘤进展。

第二:在成人T细胞白血病、结直肠癌、妇科肿瘤、恶性黑色素瘤、肺癌和恶性胶质瘤中检测到全身Trp水平降低,这可能表明肿瘤微环境中Kyn和下游代谢物的局部限制性变化。

第三:有证据表明Trp降解在调节Treg细胞和肿瘤免疫细胞浸润中起作用。

第四:研究表明Trp代谢物能促进癌细胞的运动和转移。例如,体外研究表明,TDO在胶质母细胞瘤或乳腺癌细胞中的表达促进肿瘤细胞的迁移和侵袭,在肺癌细胞中IDO1的过度表达增强了肿瘤细胞的运动能力,而敲除降低了其运动能力。

第五:有证据表明NAD+通过Trp从头途径在肿瘤生物学中发挥作用。如在小鼠中,Trp代谢受损导致肝脏从头合成NAD+受到抑制,通过DNA损伤促进肝脏肿瘤的发生。在人脑胶质瘤中,Trp从头产生的NAD+可抵抗放化疗诱导的氧化应激。抑制Trp代谢也可能通过从头形成NAD+来防止治疗耐药性。

小结

随着对Trp代谢在神经退行性变、自身免疫和癌症等关键作用的认识逐步增加,显示出色氨酸代谢是很有前途的治疗靶点。虽然药物开发计划主要集中在免疫肿瘤学中IDO1和TDO抑制剂的开发,但是有一些新的靶点和适应症正迅速发展,例如急性胰腺炎中KMO抑制剂的开发。目前药物开发的主要障碍是缺乏对免疫抑制Trp代谢的确切下游效应机制的清楚理解。抛开这些挑战,未来的研究和临床试验将进一步阐明KP的成药性。

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部分关于IDO1抑制剂和通路调节剂的临床试验项目

中科新生命提供色氨酸检测服务↓

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