药品中的遗传毒性杂质——法规和分析

样品：	药品	项目：	遗传毒性杂质
参考：	ICH 杂质方法；PhRMA 意见书；EMA 指南；FDA 指南草案；ICH M7 展望；ICH S2 (R1)

药品中的杂质定义为无任何疗效，且可能引起副作用的物质。因此，必须控制 杂质水平，以确保药品的安全性达到人用要求。 杂质会影响药品的安全性和研发时间，以及后期的销售和推广。例如，药物开 发中，如果必须采用多种手段进行杂质表征，并将其去除至可接受水平，所需 的时间将会显著增加。在一些实例中，遗传毒性物质污染导致的药品召回，都 严重影响了药品的市场化进程。 根据 ICH 指南，原料药相关的杂质可分为三个主要类别：有机杂质、无机（元 素）杂质以及残留溶剂。在这三类中，遗传毒性杂质是一种特例，其有着重大 的安全风险，甚至是在低浓度条件下，这是因为它们可能具有致突变性，从而 可能损伤 DNA。因此可以导致突变或引发癌症。 关于遗传毒素和遗传毒性的定义已有许多的论述。根据本基础导论的目的，我 们以 ICH S2 (R1) 指南 1 为参考，其中遗传毒性定义为“一个广泛的术语，指的 是遗传物质中的任意有害变化，而不考虑诱发该变化的机制”。而遗传毒性杂 质定义为“经过适当遗传毒性试验模型，例如，细菌基因突变 (Ames) 试验，证 实具有遗传毒性的杂质”。潜在遗传毒性杂质 (PGI) 定义为“具有遗传毒性警示 结构的杂质，但并未经实验测试模型验证。这里的潜在性指的是遗传毒性的潜 在性，而非杂质存在的潜在性”。

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