「青莲百奥聚焦」高分综述｜肠道菌群在人类代谢健康和疾病中的作用

在这里，作者总结了一些研究肠道微生物和各种代谢组之间关系的策略。

● 微生物组关联研究

在微生物组间关联研究中，对从肠道或粪便样本中纯化出来的微生物DNA进行了鸟枪法测序，将鉴定和组装的基因进行整合，用来构建交叉采样的非冗余微生物基因集。通过对单个样品中匹配序列进行计数，可以确定每个基因的丰度。应用各种生物信息学算法和相关系数，将微生物组数据中的组装基因聚类到特定的组，从而获得疾病和健康样本中菌群的组成、分类、丰度和功能差异。

● 微生物组和代谢组关联分析

肠道细菌可以产生各种生物活性代谢产物，这些代谢产物可以通过吸收进入肠肝循环而进入宿主的血液。与疾病表型相关的特定代谢物可以通过基于粪便、血浆、尿液或其他生物体液的质谱或核磁共振代谢组学进行鉴定，从而能够对微生物组、代谢组和宿主表型进行联合分析，以确定潜在的机制联系。

该分析流程主要包括四个步骤：

1）可通过将基因序列比对到KEGG的基因和基因组功能模块中来构建其功能潜力的微生物基因。

2）对代谢物进行丰度聚类和功能分析。

3）对相关的基因簇和代谢物进行非参数统计检验。

4）关联分析验证“可能由一个或几个物种或一组物种驱动的假设”。

为了从微生物组-疾病的关联发展到研究特定疾病中微生物组的功能，需要进行额外的实验来探索微生物组分与目标疾病之间的潜在因果关系。1）使用鸟枪法测序和非靶向代谢组学分析方法分析受影响和对照个体的生物样本，以鉴定不同生物流体中存在丰度差异的微生物特征或分子（图a）。2）为了确定目标化合物是否以微生物群依赖的方式产生，可以使用三重四极杆质谱法对无菌小鼠和对照小鼠的样本进行靶向分析（图b）。3）可以通过分析移植具有参考BGC、微生物物种或微生物群落的无菌小鼠的表型特征，以检查目标化合物的丰度变化（图c）。4）为了确定微生物衍生化合物可能参与的下游信号通路，可以构建转基因小鼠模型来观察由于失去活性的下游效应而引起的微生物来源化合物的变化（图d）。

● 非靶向的饮食干预或运动干预

有关膳食脂肪对人体肠道微生物影响的研究显示，高饱和或单不饱和脂肪的饮食对微生物群有负面影响，而多不饱和脂肪的饮食似乎是中性的。同样，高多糖饮食干预导致肠道微生物群改变，与短链脂肪酸的粪便，血清或尿液浓度增加，体重减轻以及细胞因子和代谢组的改善有关。此外，增加体育锻炼的干预措施已显示出肠道微生物组的适应性变化，在某些情况下，可以增强乳酸、支链氨基酸的分解能力，增加合成短链脂肪酸和改善心肺适应度和胰岛素敏感性的潜力。

● 药物靶向干预措施

目前尚不确定卫生和药物管理局或消费者是否可接受将携带微生物基因的转基因生物带入人体肠道。通过提供定制药物靶向特定的微生物合成代谢产物是优化代谢的另一个新兴潜在领域。

接下来，该文讨论了肠道菌群与肥胖、T2D、代谢性肝病和心脏代谢疾病的关系，据报道，与健康人相比，受影响的肠道菌群的多样性通常减少，与传统生活方式的人相比更是如此。

与常见代谢疾病有关的肠道微生物分类和功能特征

● 肥胖与肠道菌群

越来越多的证据表明肠道菌群在调解肥胖病发病机制中具有重要的作用。一项关于双胞胎的研究表明，产丁酸菌和产甲烷菌可能与肥胖相关。另一个对瘦弱的个体和肥胖者进行的全基因组关联研究表明，肥胖个体中的拟杆菌属的丰度明显降低，并且与血清谷氨酸浓度呈负相关。此外，对肠道微生物通路和基因组的分析表明，肥胖与单向结合能力的降低有关，单向结合能力是在细菌之间转移遗传物质，而超氧化物还原酶的降低则可能导致肠道氧化应激。 

● 2型糖尿病与肠道菌群

大规模的流行病学研究表明，与未进行结肠切除术的患者相比，完全结肠切除术的患者发生T2D的风险增加，间接证据表明肠道微生物群和远端肠道的激素分泌能力可能参与了葡萄糖调节。流行病学研究试图阐明肠道菌群与T2D之间的联系，并将研究重点放在了T2D的药物未干预的初期阶段，即糖尿病前期。在这些糖尿病前期患者中，产丁酸盐菌群的丰度降低，具有促炎潜能的菌群的丰度增加。在功能水平上，T2D患者肠道菌群中多种通路显著富集，其中包括与糖相关的膜转运相关的通路、诱导胰岛素抵抗的支链氨基酸（BCAA）向外转运相关通路、与肠道厌氧环境有关的甲烷代谢通路和降低胰岛素敏感性的硫酸盐还原途径。 

● 心脏代谢疾病与肠道菌群

肠道菌群异常会导致早期肠道代谢紊乱，进而引起缺血性心脏疾病的发生发展。重要的是，患有心脏代谢性疾病（CMD）的患者要接受大量药物治疗，很难从复杂的药物治疗、发病前和合并症中分离出肠道微生物组成中的真实动脉硬化信号。一项全基因组关联的CMD患者粪便样本研究中，发病前或合并症未治疗的情况下，肠杆菌（包括大肠杆菌、克雷伯菌和产气肠杆菌）和口腔菌群丰度增加，而拟杆菌和消炎菌普拉梭菌丰度降低。在功能水平上，某些发酵相关通路出现降低，磷酸转移酶系统、氨基酸转运体和参与LPS和三甲胺（TMA）合成的酶相关通路富集程度有所提高。有研究表明，缺血性心力衰竭和营养不良与肠道菌群有关，其中瘤胃球菌、不动杆菌和韦荣氏球菌菌群丰度增加，而另枝菌、粪杆菌和颤杆菌丰度降低。在功能水平上，这些患者的微生物组富含与LPS和三甲胺N-氧化物（TMAO）的生物合成有关的基因。

总之，肠道菌群的复杂性令人望而生畏。未来，基于测序和培养的肠道微生物检测，结合肠道菌群、古细菌、噬菌体、病毒和真菌的机理研究，将使我们对肠道微生物群落之间相互作用的认识成倍增长。此外，重要的是，肠道微生物组产生影响宿主生理学和多种病理学的多种化学物质，有关这些化学物质的新知识可能会为我们开辟出新的有效代谢性疾病的干预途径，为稳定全人类的代谢健康，预防或对抵抗常见的人类代谢疾病，提供更多的治疗依据。

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