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工商注册信息已核实!物靶点(Drug Target)是指体内具有药效功能并能被药物作用的生物大分子,作为药物靶点的主要蛋白家族就有GPCR受体,离子通道、核受体、激酶等。自21世纪以来,基于靶点的药物发现模式逐渐取代了传统的基于药物化学结构的发现模式,成为现代创新药物研发的主流模式。
因此,事先确定靶向特定疾病有关的靶点分子是现代新药开发的基础。针对靶点的研究可以清楚疾病症结所在,从而确定了新药的研发方向。此外靶点的研究还有助于了解药物作用机制,进而对已有药物进行改造,研发出毒性更小、选择性更强、治疗效果更好的新药。
既然靶点研究如此重要,那么该如何去发现这些靶点呢?今天小编就给大家梳理下如何利用组学手段去筛选药物靶点以及研究药物作用机制!
文献案例一
双修饰蛋白组揭示肝母细胞瘤的潜在治疗靶点-HSPB-1
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心潘秋辉教授和徐敏教授团队在知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy(IF:13.493)上发表题为“Global profiling of O-GlcNAcylated and/or phosphorylated proteins in hepatoblastoma”的研究论文。以肝母细胞瘤(Hepatoblastoma,HB)为研究对象,从蛋白质修饰组学的角度,对HB组织和正常肝组织进行大规模的磷酸化修饰和O-糖基化修饰鉴定,双修饰组学联合分析找到了肝母细胞瘤的潜在治疗靶点HSPB-1。
研究思路
通过组学大数据和生信分析,52%鉴定到的O糖基化蛋白同时被鉴定到了磷酸化修饰,这些蛋白主要与染色质调控,转录,翻译,转运以及细胞器组成相关。PPI网络分析发现双修饰的蛋白可能在部分细胞信号转导过程中发挥协同作用。研究者进一步根据其已知功能将具有O糖基化修饰的蛋白质进行分类(图2)。其中参与肿瘤发生过程的双修饰蛋白NPM1,HSPE1以及HSPB1引起作者注意,并通过IP-WB进一步证实了其蛋白的磷酸化水平与O糖基化水平在肿瘤组织中与正常组织的差异变化。
文献案例二
TMT磷酸化修饰蛋白组学发现心肌纤维化的关键激酶
国际期刊Nature Biomedical Engineering(IF:18.952)上发表了题为“Mapping signalling perturbations in myocardial fibrosis via the integrative phosphoproteomic profiling of tissue from diverse sources”研究论文。研究人员应用Biowire模型结合TMT磷酸化修饰蛋白组学技术结合鉴定驱动纤维化的关键信号通路并发现心脏纤维化的关键激酶GSK3。
研究思路
图3:比较不同样品的整体蛋白质表达水平和磷酸化修饰水平
看完小编分享的两篇文献,相信大家心中已经有了如何找靶点,发paper的构思啦~
接下来,小编就来总结下如何应用组学手段来找药物靶点?
参考文献
1.Song Hang,Ma Ji,Bian Zhixuan et al. Global profiling of O-GlcNAcylated and/or phosphorylated proteins in hepatoblastoma.[J] .Signal Transduct Target Ther, 2019, 4: 40.
2.Kuzmanov Uros,Wang Erika Yan,Vanderlaan Rachel et al. Mapping signalling perturbations in myocardial fibrosis via the integrative phosphoproteomic profiling of tissue from diverse sources.[J] .Nat Biomed Eng, 2020, 4: 889-900.