近红外分析技术在制药工业中的应用

现行药品质量控制方法大多是按照已制定的质量标准对最终产品进行的符合性抽样检验,但存在检验项目有限而无法保证药品整体质量,检验方法多具有破坏性而无法覆盖全部样品,检验存在滞后性等问题。

因此,使用过程分析技术对药品质量进行实时监测和控制是我国制药企业正在追求的目标。近红外光谱(NIR)由于具有穿透力强、不破坏样品、环保,以及适用于定性定量分析、可通过光纤远距离在线检测等特点,很多国外制药企业已采用NIRS进行原辅料的验收,投料前质量分析,混合、干燥、压片、包衣等过程的在线检测以及终产物的非破坏性分析。

近红外光谱技术研究背景

近红外光(Near-infrared-NIR)是介于可见光和中红外光之间的电磁波,美国材料与试验协会将其波长范围定义780-2500nm。近红外光谱主要是基于有机化合物的倍频和合频吸收产生的,它是一种快速、无损的分析技术。近红外光谱主要是由于分子振动的非谐振动性,使分子振动从基态向高能级跃迁时产生的,在近红外区域最常观测到的谱带是含氢基团,C-H,N-H,O-H,S-H等及C=O,C=C伸缩振动的非谐性常数非常高。

l 1800年近红外电磁波被发现,光谱的复杂性使其“沉睡”了一个半世纪。

l 20世纪70年代国外的农业分析学家综合计算机技术、光谱分析技术、仪器技术和现代数学方法,首先把近红外分析技术应用于农产品和食品的品质分析。

l 进入90年代,近红外分析技术逐步受到分析化学家的重视,应用逐步扩展到石油化工、医药、生物化学、烟草、纺织品等领域。

l 近红外现已发展成为一种独立的分析技术活跃在光谱分析领域。

l 发达国家已经将近红外作为质量控制、品质分析和在线分析的主要手段,部分方法已经成为USP、EP、PASG、EMEA、AOAC、AACC、ICC的标准。

近红外光谱仪应用于医药化学分析

1. 定性分析:可对药品的活性成分、辅料、制剂、中间产物、化学原料以及包装材料进行测定。

2. 定量分析:可定量测定活性成分和辅料;测定某些脂肪类化合物的化学值,如羟值、碘值和酸值,水分测定,羟基化程度测定以及溶剂量的测定。

3. 过程控制。

近红外于医药物理分析的应用

1. 晶型和结晶性、多晶性、假多晶性和粒度测定。

2. 溶出行为、崩解模式、硬度测定。

3. 薄膜性质包衣检测。

4. 制剂过程控制,如对混合制粒进行监测。

应用案例

案例一

采用近红外光谱(NIR)法,采集原料、辅料、中间体及诺氟沙星胶囊的近红外光谱,测定诺氟沙星胶囊的含量,最终建立一致性检验定性模型及定量模型实时控制诺氟沙星胶囊生产过程产品质量。

所建立的一致性检验模型可对不同企业生产的诺氟沙星原料、辅料进行鉴别验收,实时控制混匀过程;定量模型可实现对终端产品的定性、定量检测,其中NIR预测值与真实值的平均RSD为0.27%,且建模的预测结果与《中国药典(二部)》中方法比较无显著差异(P=0.036>0.05)。近红外分析技术可初步实现在线控制诺氟沙星胶囊生产过程中原料、辅料及中间体质量,继而控制最终产品质量,且该技术分析速度快,不会破坏样品,绿色环保。

选用仪器：Matrix-F 型近红外光谱仪,配有1.5m长固体光纤探头测样附件,铟镓砷(InGaAs)检测器,OPUS光谱分析软件(德国Bruker公司)。

案例二

使用NIRS对发酵冬虫夏草菌粉中水分和腺苷进行定量检测,发现在800～2500nm区域的NIRS波段中,PLS定量分析法能同时测量发酵冬虫夏草菌粉中的水分及腺苷。因此，可以选择该具体的波段替代整个近红外光谱数据用于上述指标的测量,通过确认每个波段与其预测成分间回归系数和相关系数,获得更好的定量分析方法。

通过对发酵冬虫夏草菌粉水分和腺苷的近红外吸收光谱结合化学计量学技术定量分析,得到水分最优预处理方法为savitzky-golay平滑处理,腺苷不需预处理就能获得理想的定量PLS模型。该模型对发酵冬虫夏草菌粉中的腺苷,水分快速、准确的无损检测,为生产实践中的近红外在线检测打下了基础。

选用仪器：MPA 型多功能傅里叶变换近红外光谱仪及OPUS软件(BRUKER,德国),光谱范围:液体透射、光纤探头、积分球,固体透漫射(12800～5700cm^-1),分辨率:2cm^-1(0.3nm在1250nm处),波数准确度:优于0.05cm^-1,波数精度:优于0.1cm^-1。

NIRS技术在我国制药领域的应用展望

NIRS技术在我国制药领域的应用展望NIRS分析技术已经从研发实验室逐步成为欧美制药领域生产过程监控的主流技术之一。我国从2003年提出建立药品NIRS快速分析系统的设想至今已历经10余载,逐渐形成了一套有中国特色的基于NIRS技术的药品现场快速监测系统,在药品流通领域的监管中发挥着重要作用,并受到国际上的广泛关注。可以预见,伴随着国内药品生产过程控制的深入开展,药品生产企业和监管部门对于PAT技术的逐步采纳和认可,NIRS技术也将在制药领域发挥更大的作用。