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文献解读|SARS-CoV-2如何逃避人体“先天免疫系统”
2019年12月8日，我国武汉出现首例新冠肺炎，2020年2月11日，世界卫生组织（WHO）宣布将新型冠状病毒感染引起的肺炎命名为CoronaVirusDisease2019(COVID-19)。随后，该致病病毒于2020年3月2日被国际病毒分类学委员会(ICTV)正式命名为severeacute respiratory syndrome coronavirus2(SARS-CoV-2)。至今，SARS-CoV-2已经感染人数近3亿。
SARS-CoV-2是第7种已知能够感染人的冠状病毒。冠状病毒是一种基因全长26～32kb之间的RNA病毒。病毒基因组两端包含较短的非编码区，分别为5’-UTR和3’-UTR。从5'端开始约2/3的基因组包含两个重叠的开放阅读框(Openreadingframe，ORF)ORF1a和ORF1b，主要负责编码病毒复制与转录相关的酶。其余的1/3的基因组则负责编码刺突蛋白(Spikeprotein，S)、小膜蛋白(Envelopemembrane protein，E)、膜蛋白 (Membraneprotein，M)和核衣壳蛋白(Nucleocapsidprotein，N)等结构蛋白，这些结构蛋白是病毒的组装、稳定性和侵袭力的决定性因素[1]。
SARS-CoV-2作为一种RNA病毒，突变率高，稳定性差。其中，五种重点关注的变种有：Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)、Gamma(P.1)、Delta(B.1.617.2)、Omicron（B.1.1.529），这五种变种传染性强，对世界造成巨大的健康危机。以往，针对SARS-CoV-2突变的研究集中于编码刺突蛋白的基因调控区域（Spike区）。
近日，由伦敦大学学院和定量生物科学研究所（QBI）冠状病毒研究组领导的一项新研究在Nature上发表。这项研究表明SARS-CoV-2Alpha (B.1.1.7)发生了在Spike区以外的突变，并进化出更多的“拮抗蛋白”，以逃避人体的“先天免疫系统”。这些蛋白质被称为N、Orf6和Orf9b，被称为先天免疫拮抗剂。并且，研究人员观察到Delta和Omicron变种的N/Orf9b在调控区域存在类似的突变。
题目：Evolutionof enhanced innate immune evasion by SARS-CoV-2.
期刊：Nature.
PMID：34942634.
第一作者：LucyG. Thorne, Mehdi Bouhaddou, Ann-Kathrin Reuschl, LorenaZuliani-Alvarez.
作者单位：伦敦大学学院、定量生物科学研究所（QBI）冠状病毒研究组。
研究人员为了模拟体内细胞被病毒感染，将SARS-CoV-2Alpha(B.1.1.7)样本添加到实验室培养的肺细胞中。随后，科学家测量了病毒的生长量，并通过测量产生的干扰素量来评估先天免疫系统的激活程度。研究人员观察到，Alpha感染期间产生的干扰素水平远低于所有早期的SARS-CoV-2 变体，而这些早期变体的突变都发生在Spike区。这表明SARS-CoV-2Alpha (B.1.1.7)变体比早期的SARS-CoV-2 变体更有效地拮抗先天免疫激活。
研究人员使用磷酸化蛋白质组学、丰度蛋白质组学和RNAseq分析被SARS-CoV-2Alpha (B.1.1.7)感染的细胞。结果表明，与早期的SARS-CoV-2 变体相比，SARS-CoV-2Alpha (B.1.1.7)更有效地抑制气道上皮细胞的先天免疫反应。
研究人员发现SARS-CoV-2Alpha (B.1.1.7)显著增加了N、Orf9b和Orf6的亚基因组RNA和蛋白水平，而这些蛋白都是已知的先天免疫拮抗剂。
线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）是RNA传感适配器。TOM70是激活MAVS所需的线粒体蛋白。研究人员发现Orf9b能够单独表达，并通过与TOM70相互作用抑制先天免疫反应。此外，Orf9b的活性及其与TOM70的相互作用会受到磷酸化调控。这说明，Orf9b能够结合TOM70，并拮抗RNA感知下游的先天免疫激活。
通过分析，研究人员进一步绘制SARS-CoV-2Alpha(B.1.1.7)拮抗先天免疫系统的相互作用图谱。已知的先天免疫拮抗剂Orf9b、Orf6和N在不同水平上抑制RNA感知。Orf6抑制IRF3和STAT1核易位，N阻止RNA传感器RIG-I的激活，Orf9b通过与磷酸化调控的TOM70相互作用抑制RNA感知。与早期的SARS-CoV-2 变体相比，SARS-CoV-2Alpha (B.1.1.7)已经为这些关键的先天免疫拮抗剂进化产生更多的sgRNA，导致这些拮抗蛋白的蛋白质水平增加和作用能力增强。
此文中，研究人员进行蛋白质组学分析时，在细胞裂解过程中，使用了盐酸胍。
| 产品名称 | 英文名称 | CAS | 纯度 |
| 尿素 | Urea | 57-13-6 | 98% |
| 盐酸胍 | Guanidine (hydrochloride) | 50-01-1 | 98% |
| Guanidine thiocyanate | Guanidine thiocyanate | 593-84-0 | 97% |
参考文献：
1,CUI J, LI F, SHI ZL. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses [J]. Nat Rev Microbiol, 2019, 17(3):181-192, DOI: 10.1038/s41579-018-0118-9. 2,Thorne LG, Bouhaddou M, Reuschl AK, Zuliani-Alvarez L, Polacco B, Pelin A, Batra J, Whelan MVX, Hosmillo M, Fossati A, Ragazzini R, Jungreis I, Ummadi M, Rojc A, Turner J, Bischof ML, Obernier K, Braberg H, Soucheray M, Richards A, Chen KH, Harjai B, Memon D, Hiatt J, Rosales R, McGovern BL, Jahun A, Fabius JM, White K, Goodfellow IG, Takeuchi Y, Bonfanti P, Shokat K, Jura N, Verba K, Noursadeghi M, Beltrao P, Kellis M, Swaney DL, García-Sastre A, Jolly C, Towers GJ, Krogan NJ. Evolution of enhanced innate immune evasion by SARS-CoV-2. Nature. 2021 Dec 23. doi: 10.1038/s41586-021-04352-y. Epub ahead of print. PMID: 34942634.
| 标签： | 试剂技术文章 |