电化学Minisci新型烷基化反应

烷基化反应是向有机物分子中的碳、氮、氧等原子中引入烷基(-R)的反应，是有机合成的重要反应之一。有机化合物通过与烷基化试剂反应，如卤烷(Mukaiyama试剂、碘甲烷等)，酯类(硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、磷酸甲酯等)，不饱和烃类，醛或酮类等，可形成新的碳碳键、碳杂键，从而延长了分子骨架，改变了化学结构，赋予了其新的性能，制造出许多具有特定用途的有机化学品，广泛用于材料科学，石油化工，药物化学和农业化学中。

1877年，法国化学家傅列德尔(Friedel)和美国化学家克拉夫茨(Crafts)发现了C-烷基化，将无水三氯化铝加入苯和氯甲烷中，发生剧烈的反应，放出氯化氢气体，并从反应混合物中分离出甲苯。

随后很多典型的烷基化反应相继而出，如：

• 对醛或酮进行烷基化可形成C-C键(格氏反应)

• 卤代烃和有机金属的偶联反应形成C-C键(伍兹反应)

• 通过卤代烃的芳香环烷基化(傅克烷基化反应)

• 卤代烃烷基化(Suzuki交叉偶联反应)

• 酮的氨基烷化形成β-氨基酮(曼氏碱)

• 邻苯二甲酰亚胺与卤代烃的烷基化反应形成伯胺(Gabriel合成)

近年来，随着光催化技术领域的复苏，一些基于可见光介导的自由基前体的微型烷基化报导蜂拥而出，例如过氧化物类^[1]，醇类^[2]，硼酸类^[3,5],羧酸类^[6-8],氧化还原活性酯类(RAEs)^[9],仲烷类^[10-11]和烷基卤化物类^[12]。然而，这些反应需要使用昂贵的金属基光催化剂，过量的添加剂(硅烷，氧化剂，表面活性剂等)、惰性气体环境和较长的反应时间，阻碍了其广泛适用性。基于有机单电子的激活反应，电化学烷基化的研究成为了自由基中间体合成途径的研究热点。在此背景下，罗伯特·德尔团队近期开发了一种通用、简便且环保的新型Minisci烷基化反应^[13-15](图1) ，使用简单的电子作为试剂，在温和条件下，通过电流，促进烷基化反应的发生^[16]。

图1 (A)电化学Minisci型烷基化 (B)电化学Minisci型N-杂芳烃烷基化

罗伯特·德尔团队以4-甲基喹啉(1a)作为模型底物，以环己基碘化物(2a)作为自由基前体(图2)，以磷酸(PA)、NH4PF6为电解液，10mA恒流反应120分钟，可生成喹啉衍生物3a，产率达到92%。 另外，他们对各种参数如添加剂、促进剂、溶剂、电解液、电极材料及电化学进行了优化和研究，并证实了它是一种综合实用的电化学Minisci型烷基化反应，如图2(1-14)所示。

图2 4-甲基喹啉(1a)a电化学Minisci型烷基化反应的优化 

a反应条件:1a(0.1mmol)和2a(0.5mmol)恒定电流(10mA)和7.4F mol^-1，电解质(0.5mmol)，THF:H2O(2:1,3 mL)，室温。b用1HNMR测定转化率。c分离出的产量。d反应在2.4Fmol^-1。

通过优化反应条件，罗伯特·德尔团队用RVC阳极和泡沫镍阴极测试了多种烷基碘化物的烷基化反应(图3)。以4-甲基喹啉体系作为通用型模型底物，研究结果表明仲烷基自由基前体能有效地与模型底物进行烷基化反应，产率良好(3a-3f)。含杂原子的仲烷基碘化物具有很好的可容忍性(3c,3d和3f)。叔烷基自由基与之反应也得到了理想的烷基喹啉，收率良好(3g)。此外，伯烷基自由基能在电化学条件下与之反应，生成2-取代喹啉，产率良好(3h和3i)。 

图3 电化学Minisci烷基化的基底范围

为增加该方法的适用性，罗伯特·德尔团队利用电化学方法研究了吖啶作为其选择性的潜在底物与卤化物进行烷基化反应(图4)。研究结果表明吖啶是一个合适的烷基化受体。 叔丁基自由基取代吖啶的C-9位上H，生产相应的二氢吖啶衍生物，收率良好(图4,4a)。同时，吖啶C-9位上的烯丙基化和苄基化也得到了相应的验证，产率良好(图4,4b,4c,4d,4e,4f,4h,4g,5)。

图4 电化学吖啶烷基化的底物范围  

3、总结

罗伯特·德尔团队首次使用广泛易得的卤代烃作为自由基前体，在简单直接的电化学条件下对N-杂芳烃进行通用、简便且环保的Minisci型烷基化。伯、仲和叔烷基自由基可以有效地与多种N-杂芳烃偶联。同时，它具有非常高的官能团耐受性，包括各种基于杂环的天然产物，突出了它的稳健性。这种高效的烷基化方法可以应用于很多具有生物价值的中间体合成中，作为一种新颖的绿色合成技术和方法,未来几年，将得到越来越多的科研人员关注。

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