注射药物中不溶性微粒来源以及对患者风险的评估（上）

发布时间： 2022-12-23 10:13 来源：上海胤煌科技有限公司

领域：	原料药/中间体,化学药,中药/天然产物,生物制药/仿制药,药品包装材料/辅料,兽用药,化妆品,药物代谢,保健品,疫苗,注射液,抗体药物,核酸药物,细胞治疗,药物筛选,GMP生产QA/QC,杂质分析,制药工艺,药理/毒理
样品：	注射用蛋白药	项目：	不溶性微粒检测
参考：	中国药典

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注射制剂的质量基于注射液中不含有生物、化学或物理类的污染物。2010版GMP第14章附则中有强调：如果在药品成品或者中间体及原辅料中发现混有化学、物理等性质的杂质或异物，将会被定义为“污染”。注射剂中的颗粒物可能是一个严重的健康问题，对患者产生潜在的严重后果，尤其是以沉淀物形式输入的颗粒物。这些后果可能包括CVC梗阻、发生潜在致死性栓塞、全胃肠外营养期间磷酸钙晶体在各种器官沉积或全身性炎症反应综合征（SIRS）。美国药典（USP）药典中将注射药物微粒定义为“在这些溶液（非肠道制剂）中不自主存在的、未溶解、可移动的气体气泡以外的外来颗粒”。欧洲药典（EP）有相应的一章关于颗粒物污染。测定制剂中的颗粒物有两种试验:（1）光阻法不溶性微粒检测和（2）显微计数法不溶性微粒检测。中国药典（CP）2020版中则有有126个静脉注射剂增订了不溶性微粒检查，并根据不同检查方法对制剂中的不溶性微粒做出了规定（表1和表2）

表1: 根据CP 0903专论对不溶性微粒大小和数量的规定限制（光阻法）

标示装量	颗粒大小 ≥ 10 μm	颗粒大小 ≥ 25 μm
≥100 mL	25粒/ mL	3粒/ mL
＜100 mL	6000粒/份	600粒/份

评估注射产品中的微生物污染风险就像确保这些产品中不存在颗粒污染一样困难。在静脉（IV）输注治疗中观察到液体被细菌、内毒素和/或颗粒污染。药物输注过程中的微粒污染是控制的难点，尤其是在多种药物同时给药时。药物配伍禁忌可导致静脉输液的颗粒物污染，尤其是在重症监护病房（ICU）患者中，因为这些患者可能通过有限的静脉通路部位同时接受多种药物。当许多静脉治疗必须通过同一根中心静脉导管进行时，药物配伍禁忌的风险增加，从而导致颗粒形成。

本文主要介绍了输入患者体内的颗粒物的来源及其临床后果。

表2: 根据CP 0903专论对不溶性微粒大小和数量的规定限制（显微计数法）

标示装量	颗粒大小 ≥ 10 μm	颗粒大小 ≥ 25 μm
≥100 mL	12粒/ mL	2粒/ mL
＜100 mL	3000粒/份	300粒/份

静脉输液颗粒污染的原因

静脉输液的颗粒物污染有几个原因。根据其来源，可分为两种类型:1)固有颗粒，定义为最初与溶液有关，但未通过过滤或从溶液中沉淀消除的颗粒;2)外源性颗粒，定义为在药物溶液的制造或制备过程中污染容器或溶液的颗粒。其中一些已被描述，例如，纤维、灰尘、橡胶或硅酮，并已为人所知数年，这解释了为什么现阶段使用玻璃安瓿瓶的数量越来越少，而使用塑料瓶或胶囊来确保患者安全。

玻璃容器中的颗粒

传统意义上来说，玻璃是用于肠外产品初级包装的最广泛的容器，因为它相对惰性、无孔、不透气体和湿气、透明、耐腐蚀、刚性、易于重新闭合且经济。欧洲药典根据其成分不同把不同的玻璃分为3类：硼硅酸盐玻璃含有大量的氧化硼、氧化铝和碱和/或碱土金属氧化物，由于其化学成分具有高水解性和高抗热震性，因此被归类为I型玻璃。钠钙硅玻璃是一种含有碱金属氧化物（主要是氧化钠）和碱土金属氧化物（主要是氧化钙）的硅玻璃。由于其化学成分具有中等的抗水解性因此被分类为III型玻璃。对III型钠钙硅玻璃容器的内表面进行适当处理，可将耐水解性从中等水平提高到较高水平，从而将玻璃的分类改为II型。与II型不同，I型玻璃容器可重复使用。

然而，尽管玻璃具有中性性质，但随着玻璃颗粒的释放，包装成分和配方成分之间也会有发生相互作用的可能。近年来，国内外由于制药液体的主要容器中存在此类颗粒已引起政府部门的关注并发生一些因此事件而导致的召回事件。因此要想提高产品的品质，制药企业必须严格遵守良好生产规范（GMP），确保产品中不存在任何污染物如玻璃碎片等。部分欧洲国家相关管理部门如法国医疗药品管理局（ANSM）与制药商于2006年12月至2007年9月期间合作成立了一个工作检查组，以确保所有医药公司必须采取的严格预防措施以避免引入或产生玻璃颗粒，并检测其产品中的玻璃颗粒是否超标。

玻璃安瓿瓶是微粒污染的高风险来源。当操作员打开安瓿瓶时，可能将玻璃碎片引入安瓿瓶中。如果使用针（例如18G注射针头）抽出内容物，小玻璃颗粒可以通过针进入注射器，并进入患者体内。如果通过静脉插管（IV）给药，还是会存在风险。目前部分研究人员尝试优化安瓿瓶的打开方式，但大量研究表明各种类型的对安瓿瓶中玻璃污染物的数量没有显著影响。

近年来，预填充注射器越来越多地被用来代替玻璃瓶和安瓿。有研究表明，预填充的注射器有助于减少混合物中的玻璃颗粒。对于用玻璃安瓿包装的药物制备的液体，残余溶液中的颗粒数量明显高于通过在预充注射器中混合药物获得的液体。

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