肿瘤干细胞代谢重编程Biomarker及信号通路研究

下载地址: 肿瘤干细胞代谢重编程Biomarker及信号通路研究

生物标志物（Biomarker）
创新药物（Novel Agents）研发过程中需要一系列敏感的标志物进行药物疗效，作用机制，毒副作用等评价。 美国国家癌症研究所(NCI)药物调查指导委员会(IDSC)生物标记物团队审查了生物标记试验、同行评审的文献、NCI和美国食品和药物管理局(Fda)的指导文件，联合葛兰素史克等制药公司，2010年在Clinical Cancer Research对生物标志物的标准进行定义并分类。

Clin Cancer Res; 16(6) March 15, 2010

Onc201是美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心2015年转让给oncoceutics公司化合物，在血液病和实体肿瘤治疗上有潜在的价值。最近在国际著名期刊Clinical Cancer Research上，Oncoceutics公司，哥伦比亚医学中心等联合发表了Onc201在脑胶质瘤干细胞临床前研究方面的进展，Metabolic Reprogramming by Dual AKT/ERK Inhibition Through Imipridones Elicits Unique Vulnerabilities in Glioblastoma.Clinical Cancer Research,July,2018.

      1.  三种化合物 Onc201，Onc206，Onc212。Onc201为imipridones原始化合物，Onc206和Onc212为Onc201的化学修饰衍生物

2.模型

肿瘤干细胞体外和体内多种异种移植模型

3.   作用机制：

最初的化合物ONC201，在筛选中被发现可诱导TRAIL分子产生，TRAIL是肿瘤学领域的一种细胞因子，被认为是癌症治疗的圣杯，因为它能快速地杀死肿瘤细胞，而不杀伤非肿瘤细胞。

在分子水平上，ONC 201通过FOXO 3a依赖机制诱导TRAIL转录增加，包括抑制激酶ERK和AKT。早在ONC 201被发现时，这个化合物具有更多的抗癌特性，例如，在ONC 201作用下，不发生凋亡的细胞，其增殖受到抑制。这些额外的作用部分归因于艾匹酮抑制多巴胺受体信号传导，例如DRD2。 

肿瘤细胞代谢已成为肿瘤研究的焦点，因为它具有靶向肿瘤代谢异常的潜力，从而为肿瘤的治疗提供了一个窗口，转录因子c-myc是肿瘤干细胞的主调节因子，是调控肿瘤细胞代谢的核心因子，影响糖酵解、谷氨酰胺和OXPHOS相关酶的表达。 

本次研究，通过c-myc为标志物，研究化合物imipridones对肿瘤干细胞在体内和体外异种移植模型治疗作用。

4.   结果：

1）High levels of c-myc protein predict apoptosis induction and inhibition of proliferation by imipridones in model systems of GBM

8个细胞:GBM stem-like cells, NCH421k, NCH644, NCH690, established GBM cells, SF188 (c-myc amplified, pediatric GBM), LN229, U87, T98G and GBM14 (patient derived xenograft GBM cells)

2)  Imipridones regulate phosphorylation of AKT, ERK and FOXO3A, mTORC1 signaling, expression of anti- and pro-apoptotic Bcl-2 family members and c-myc protein levels in GBM model systems，解果使用ProteinSimple Simple Western技术进行定量检测。

3）Imipridones reprogram the transcriptome of GBM cells and suppress glycolysis and oxidative phosphorylation

4）Imipridones enhance serine-one carbon-glycine metabolism

结论

在本研究中，作者提供证据表明，具有不同效力的imipridones对胶质母细胞瘤模型系统的非常有效，特别是涉及胶质瘤干细胞。作者发现了一种新的机制，即imipridones诱导其抗胶质瘤活性，包括抑制肿瘤的干细胞代谢的主调节因子c-myc，使肿瘤能量细胞代谢提前停止，从而导致肿瘤细胞的能量剥夺、肿瘤细胞的细胞停滞和凋亡。此外，c-myc的高水平可预测胶质母细胞瘤异种移植瘤的凋亡反应和抑制GBM细胞对imipridones衍生物的增殖，延长宿主存活，并将c-myc定位为潜在的治疗预测指标。作者还发现，imipridones诱导的能量剥夺增加了丝氨酸-一碳甘氨酸途径，引发了一种新的独特的代谢脆弱性。