Cell丨美国斯坦福大学揭示人类孕期的代谢图谱——血液代谢物准确判断孕期的具体时期和预产期

孕期对于母亲和胎儿来说都是极为重要和特殊的一段时期。可以说，从怀孕开始一直到分娩结束，其代谢过程始终处于精确调控当中，也正是因为如此，孕期当中任何时期的异常状况都有可能会导致严重的后果。据研究表明，正常怀孕的母亲当中有20%会出现流产(<20 weeks)，而全球10%左右孕妇会发生早产(<37 weeks)【1】。因此，理解怀孕这一过程当中究竟是如何被调控的将很大程度地改善这一状况，尤其是去准确判断整个妊娠过程的各个时期，从而为临床决策提供理论指导，避免上述情况的发生。

目前，孕期和预产期主要是通过母亲最后的月经时间和超声检测来确定。然而，前者的问题在于准确率太低，而后者尽管较为精确但对于时间窗口的要求比较高。举个例子，即使是在美国这种发达国家，每年也有900,000名怀孕母亲在不知道自己怀孕的情况下错过孕早期的超声检测【2】，而一些中低收入国家甚至很难具备这样的医疗条件。因此，开发出一套精确且可实现的孕期检测方法显得尤为重要。

2020年6月25日，来自斯坦福大学遗传系Mike Snyder教授课题组的梁靓博士以第一作者的身份并与丹麦血清研究所的Mads Melbye教授合作共同在Cell上以Resource的形式发表了题为Metabolic Dynamics and Prediction of Gestational Age and Time to Delivery in Pregnant Women的研究，通过对孕期女性在不同时期的血样进行代谢组学分析，发现仅根据2-5个血液中的代谢物就可以准确判断孕期的具体时期和预产期，从而揭示并定义了人类孕期的分子时钟。

（Credit：梁欢）

作者采用了孕期每周采血的方式，对怀孕女性（从怀孕第5周开始一直到产后）的816份血液样品进行了代谢组学分析，共鉴定到9651种代谢物，其中超过一半（4995种）的代谢物水平在孕期/产后发生了显著改变。作者发现，孕期当中，68种代谢物的水平变化超过了50%。其中升高最为显著的主要是一些激素类物质，例如estriol-16-glucuronide, estrone 3-sulfate，THDOC,而水平降低比较明显的主要是脂类以及类脂类的分子，例如单酰基甘油、磷脂酰胆碱等（图1）。同时作者发现，母亲血液中代谢物水平随着孕期的改变呈现动态变化，更加有趣的是，其中大部分代谢物的含量在产后又恢复到了正常水平，说明这些代谢物包含孕期的重要生物学信息，并首次提供了高分辨率的怀孕与产后血液小分子的时间变化图谱。

图1

在对这些代谢物的功能和对应代谢通路进行聚类分析之后，作者提出这样一个猜想，是否可以根据母亲血液代谢物建立一个孕期的分子时钟？为了验证这一猜想，作者通过机器学习的方法利用这些代谢物建立了预测模型。作者发现，在两组独立的人群当中，该模型均能非常精确的预测怀孕的具体时期。接下来，作者对这一模型进行了进一步的精简，作者发现仅用母亲血液中的5个代谢物就能精确的预测怀孕的具体时期（图2）。除此之外，包含2-3个血液分子的预测模型就可以准确判断孕期女性是否已经超过20周，24周，28周，32周，和37周等，与流产、胎儿存活、以及不同早产时期相关的孕期关键时间点。

图2

接下来，作者发现人类怀孕的分子时钟中包含着超声检查完全无法涵盖的全新生物学信息。相对于一些孕妇的分子时钟保持稳定，另一些孕妇会在某一段时间出现分子时钟提前或者落后的现象。如果一个孕妇的分子时钟提前，她极有可能会在超声估计的预产期之前生产，而如果一个孕妇的分子时钟落后，她的孩子则很有可能会在预产期之后诞生。于是，作者猜想这些血液中的代谢物既然作为分子时钟，那么是否也可以用于预测生产的日期？这促使作者建立了新的生产预测模型，并发现仅用3个以内的母亲血液分子就可以判断孕晚期女性在接下来的2周、4周或者8周内是否会生产 。

总结一下，与以往判断孕期的具体时期和预产期相比，分子时钟除了准确性高之外，还具有超声检测无法鉴定到的新的生物学信息。同时这一发现具有非常良好的应用前景，未来有希望造福不同国家和地区的更多孕期女性。

参与本研究的中国学者还包括陈宋洁博士和申小涛博士等。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.002

参考文献

1. Blencowe, H., Cousens, S., Chou, D., Oestergaard, M., Say, L., Moller, A.B., Kinney, M., Lawn, J., and Born Too Soon Preterm Birth Action, G.; Born Too Soon Preterm Birth Action Group (2013). Born too soon: the global epidemiology of 15 million preterm births. Reprod. Health 10, S2.

2. Martin, J.A., Hamilton, B.E., Osterman, M.J.K., Driscoll, A.K., and Drake, P. (2018). Births: Final Data for 2017. Natl. Vital Stat. Rep. 67, 1–50.

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本文转自BioArt公众号

撰文 | 胡小话

责编 | 兮