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Mol Cancer：基因组、蛋白质组学解析结直肠癌独特的突变模式
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率居所有恶性肿瘤的第3位。左半结肠（LCC，起源于肠脾曲、降结肠、乙状结肠）和右半结肠（ RCC, 起源于盲肠、升结肠和横结肠）由于胚胎起源不同，解剖生理各异，其致癌的分子生物学机制亦不尽相同。早在1990年，Bufill从分子遗传学角度证实了左、右半结肠癌的差异。两者在临床表现、预后、对治疗的反应等方面均存在较大的差异。相比于左侧结肠癌，右侧结肠癌的预后更差。近年来，随着分子生物学和高通量测序技术的发展，许多研究试图通过分析显著突变基因和RNA表达来探究左、右半结肠癌差异本质。然而，包括显著特异氨基酸改变（突变热点），蛋白质组学差异以及肿瘤克隆进化突变顺序等分子差异的研究尚不清楚。
2018年, 来自美国研究团队在 Molecular Cancer期刊发表了题为” Comparative proteogenomic analysis of right-sided colon cancer, left-sided colon cancer and rectal cancer reveals distinct mutational profiles”的研究成果。 通过应用来自癌症基因组图谱计划（TCGA）、纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）和癌症蛋白质组图谱（TCPA）的数据，对RCC、LCC和直肠癌的体细胞基因组、蛋白质组学的数据进行分析，以了解每种肿瘤亚型独特的分子特征。
Molecular Cancer IF=10.679
技术路线
图1.体细胞突变分析纳入与排除标准
研究结果
1. 克隆进化轨迹
了解肿瘤的突变时间和进化轨迹是研究肿瘤发生和发展分子基础的关键。因此，研究人员应用PiCnIC算法研究整体水平的癌症进展模型并预测TCCA队中RCC、LCC和直肠癌之间的进化突变轨迹。结果显示，这三种癌症均存在APC、TP53和KRAS基因突变，该结果提示这三种癌症可能存在共同的起始体细胞事件。模型分析结果显示，RCC和LCC之间基因突变模式存在显著差异，早期共同的体细胞基因组突变与不同的基因组事件的“选择”有关。研究发现，尽管LCC和直肠癌在肿瘤发展模型上具有相似性，其中KRAS“选择“了一些共同的基因，如PIK3CA、IGF2、ERBB2改变，但在这两个位点之间也发现了显著差异。总而言之，该结果不遵守此前建立的大肠癌从正常粘膜到腺瘤再到癌的Vogelstein线性进展模型。此外，数据还表明， 在癌症发生和发展进程中，RCC、LCC和直肠癌在进化轨迹、突变时间方面具有独特的突变行为。
图2. 应用CAPRI算法分析结直肠癌整体水平克隆进化轨迹 a.RCC; b. LCC；c.直肠癌
2. 突变热点分析
研究人员对残基位点体细胞突变进行分析，该突变可通过选择性压力破坏功能性蛋白结构域，从而导致肿瘤发生和克隆进化。研究发现，在TCGA和MSKCC数据集中，与LCC和直肠肿瘤相比，APC R1450* 突变在RCC中显著富集。APC中这个特点热点仅是截短突变，位于MCR域内（残基1282-1581）的蛋白，该区域是高度突变的区域。产生的截短突变体保留了β-catenin结合位点，但失去了所有三个毒素结合位点以及通过EB1和PdZ域的微管相互作用。
在TCGA和MSKCC数据集中，该区域内其他突变的频率相对相似。对于RCC，APC MCR域内非R1450*突变相对频率，在TCGA数据中是63%，在MSKCC数据中是64%。而LCC中则是52%（TCGA数据）和51% （MSKCC数据），直肠癌则是64%（TCGA数据）和58%（MSKCC数据）。APC R1450*突变与β-catenin破坏复合基因互斥，表明它们可能是右侧结肠癌肿瘤发生中的早期事件。
3. 蛋白质组学分析
研究人员 应用癌症蛋白质组（TCPA）数据，通过蛋白质组共表达网络分析了RCC、LCC、直肠癌。在三种癌症中没有出现共同的蛋白，在蛋白质-蛋白质相互作用网络中，发现几个中心蛋白及其各自相互作用对于每个位置都是唯一的。
此外，确定了几种可能在RCC中起重要作用的中枢蛋白：PEA15（凋亡和RET信号传导）、DVL3（细胞增殖）和PDPK1（生长调节）、BAP1（肿瘤抑制基因）、CASP8（凋亡）、PCNA（DNA修复）、NRAS（RTK-RAS途径）。
LCC中潜在的重要中枢蛋白包括BAP1、BAK1（乳腺癌凋亡和预后）、COG3（蛋白质糖基化/高尔基体功能）、CCNB1（乳腺癌有丝分裂和预后）、SRSF1(小细胞肺癌中RNA剪接与预后)、DIRAS3 (肿瘤抑制基因) 和 LCK (抗凋亡)。
直肠癌特有的中枢蛋白包括LGF1R（增殖、侵袭、转移）、TSC1（细胞生长）、BRCA2（DNA修复）和COPS5。
BAP1可能在结肠癌的癌变中发挥重要作用，在RCC和LCC中具有保守以及与其他蛋白分散进化互作。而在直肠癌中这些情况大部分是不存在的。
图3. KDE方法分析中心基因及与疾病相关的子网络 a.RCC; b.LCC; c.直肠癌