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《Nature》洞见：2020年产生巨大影响的7大技术展望
科学带来更先进的技术，技术又推动科学的发展。显微镜的发明开启了微生物学研究、PCR技术促进了分子生物学的腾飞、高通量测序仪掀起了基因组学浪潮。近期，Nature杂志采访了7位“Thought leaders”，请他们阐述了心目中会对2020年产生巨大影响的技术进步。
用更高效的算法解码微生物组
近几年，肠道微生物一直是研究热点。宿主和微生物之间通过产生和消耗的代谢物来相互作用。因此，微生物组+代谢组是目前了解肠道微生物如何影响人体健康的主要研究手段。
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然而，由于数据的复杂性，常规的分析手段很难去系统揭示微生物与代谢物的完整相互作用网络。以色列特拉维夫大学计算系统生物学家 Elhanan Borenstein教授认为：未来主要有两种策略——其一，利用机器学习方法去分析已有的微生物组及代谢组数据集，来预测特定微生物菌落的代谢特征。其二，是基于基因组与代谢组信息，建立特定微生物组成如何影响代谢物的机制模型。这些策略都可以为未来的肠道微生物疗法提供更精准的信息。
编者按
随着组学技术的不断发展，生物信息学研究的重点正逐步从积累数据转移到如何解释这些数据。机器学习算法能够在不断识别组学数据以及相应标识信息的基础上，逐渐让计算机形成自己的判断原则及数学模型，并以此对新的组学数据进行预测。目前，机器学习方法已被广泛应用于生物标志物筛选，表型特征预测等研究领域，并将在今后一段时间内，被越来越多用于组学大数据挖掘。
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更廉价、便携、高效的单细胞测序
作为生物医药研发的有力工具之一，单细胞测序已经在特定细胞亚群的研究中起到重要的作用。然而，目前的单细胞测序面临一些问题，例如测序成本高，能够检测到的转录本数量少等。麻省理工学院科赫综合癌症研究所的J. Christopher Love教授认为：更好的单细胞RNA测序技术有两个要点：（1）更廉价、更便携（2）更高的分辨率。
Love教授实验室已经取得了许多进展，例如他们已与MIT的同事合作建立了廉价便携的测序平台；针对T淋巴细胞，他们将每个细胞的基因表达谱与其独特的抗原受体序列联系起来，以此来更高效地检测低丰度转录本。这些技术使得在世界任何地方、对任何样本进行单细胞存储和分析成为可能。
长读长RNA测序 & RNA适配体活细胞成像技术
基于短读长高通量测序的RNA分析技术极大促进了RNA研究。但是，短读长测序技术始终存在一定的限制。约翰霍普金斯大学的生物物理学家Sarah Woodson教授认为：更好的RNA分析技术可以帮助人们更深入揭示RNA分子的各种生物学功能。例如，长读长的第三代单分子实时测序可以研究特定RNA分子修饰在细胞中的丰度以及修饰与修饰之间的联系；RNA适配体活细胞成像技术可以帮助人们跟踪RNA分子在细胞内的聚集。
Woodson教授实验室已经开始使用长读长测序和发光适配体来研究癌症、代谢综合征和阿尔茨海默病等疾病中的RNA-蛋白复合体。这些技术可以更好地揭示RNA分子在细胞死亡和其他疾病所起的机制。
更好的冷冻电镜样本制备技术
冷冻电镜将是近年来破译大分子结构最强大的工具，它对于理解生化机制和药物开发至关重要。然而，目前该技术的主要瓶颈之一是样品的制备：蛋白质样本会在冷冻过程中逐渐解折叠，从而产生大量的非正常分子及无效的电镜图像，极大影响分析效率。
清华大学的结构生物学家王宏伟教授介绍：目前已有多种技术尝试去解决这个问题，例如将蛋白分子固定在碳晶格石墨烯纳米材料上，防止蛋白暴露于空气-水临界面发生结构变化，从而在更短时间内可以获得更多高质量的冷冻电镜图像，加速结构生物学的研究。
用模型计算肿瘤的发展
就像对航天飞船进行精确的计算能让其飞入指定轨道一样，生物学的究极目标之一也是建立完整的数学模型来预测生物过程。这样，人们就可以对各种疾病进行精确有效的干预，提高健康水平。
斯坦福大学计算和系统生物学家Christina Curtis教授已经建立了这样一个计算模型。该模型可以在考虑组织空间结构的同时，探索肿瘤的动态发展。通过模拟病人的基因组数据，模型可以生成一个“虚拟肿瘤“。再通过与真实基因组数据进行比较，就有可能推断出哪些参数最有可能导致肿瘤。Curtis教授把这一模型实际应用于一项模拟结肠癌肿瘤生长的研究中，结果表明，大部分肿瘤在原发肿瘤只有10万个细胞的情况下就已经扩散。如此少的细胞，通过标准的诊断方法如结肠镜是无法检测的，但是具有更高灵敏度的模型可以告诉我们肿瘤的起源和发展。
用更精准的基因表达控制方法完善基因疗法
有效的基因疗法需要更精确的基因表达控制手段，例如控制特定细胞类型基因表达的方式。加州大学戴维斯分校的遗传学家Alex Nord教授介绍：基于识别增强子序列进行调控的方法已获得长足发展，例如有研究人员基因工程病毒注入大脑，测试数千种增强子的基因表达谱，并利用这一策略在人类大脑的特定皮层寻找特定增强子。另有一个研究小组利用RNA测序的方法找到了只在特定神经细胞中起作用的增强子。有了这些信息以后，人们就可以在特定细胞中表达特定的基因。类似的方法已经在小鼠中得到应用，用于治疗脆性X综合征、Rett和Dravet综合征等疾病。
用合成生物学技术解析基因组结构与功能
当你把一个细胞的DNA伸展开来，它大约有2米长。但是实际上它只存在于不到针头大小的细胞核中。DNA的折叠并不是随机的，而是在时空上有序地对生物体寿命进行着调节。随着基因组学与成像技术的发展，染色体折叠结构解析的已不是什么太大难题。现在最大的问题是，这些折叠模式的功能是什么?它们如何控制基因表达、DNA复制和DNA修复等过程？
宾夕法尼亚大学的表观遗传学家和生物工程师Jennifer Phillips-Cremins教授介绍：目前已经有数种基于合成生物学手段的方法帮助我们去尝试建立基因组结构与功能的联系。例如CRISPR-GO，它可以将DNA片段定位到细胞核中的特定区域。通过观察定位后的生物学功能差异，就可以研究DNA序列，位置与生物功能的联系。另一种方式是Phillips-Cremins教授实验室开发的一种光激活动态循环(LADL)工具，他们用光和CRISPR-Cas9将特定的DNA片段连接在一起，可以使增强子进行远距离调控，从而实现对基因表达的精确时空调控，建立结构与生物学功能的关系。这类三维基因工程工具，结合CRISPR活细胞成像技术，未来有潜力去揭示基因组结构-功能的奥秘。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/d41586-020-00114-4 （可直接点击阅读原文）