注射剂一致性评价解决方案

图1. 药监局发布注射剂一致性评价征求意见稿

10月15号，国家局发布药监局发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》和《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》，标志着时隔两年，业内期盼已久的注射剂一致性评价终于再次启动。

此次注射剂一致性评价的标准基本往美国食品药品监督管理局(简称FDA)注册要求靠拢，而FDA比欧盟的申报要求更高，所以此次注射剂评价对检测能力和评价基础提出了更高的要求。根据征求意见稿中提出的质量控制技术要求难点，SCIEX可以提供前沿的解决方案：

【征求意见稿】有关物质：“重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。”

SCIEX应对方案：LC-MS/MS的方法被普遍的用于药物杂质及反应产物的鉴定，然而常规液相色谱中常用的非挥发性缓冲盐会因其与质谱离子源的兼容性问题，给方法转移带来了困难。针对这个问题，SCIEX建立了2D-LC-MS/MS的方法，一维采用标准液相方法，二维采用质谱兼容给的流动相对一维的杂质进行收集和洗脱，进而进入高分辨或QTRAP^®质谱对杂质进行分析，保证了杂质定性的准确度。且同时可提供单中心切割和多中心切割两种方案，为在线除盐的灵活性和通量提供了不同的选择。

图2. 单/多中心2D-LC实现在线除盐杂质鉴定

【征求意见稿】致突变杂质：“根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的致突变杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。”

SCIEX应对方案：从缬沙坦事件到近日欧盟要求N-二甲基亚硝胺（分子式C2H6N2O，结构简式(CH3)2NNO，分子量74.08，缩写为NDMA）扩展至所有化学合成药，基因毒性杂质一直是近期分析的热点和难点。SCIEX的三重四极杆质谱被欧洲药品质量管理局(European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare，简称EDQM)采用为沙坦类亚硝胺分析标准方法。在灵敏度和稳定性方面有独特的优势：

图3. 亚硝胺杂质的高灵敏度高稳定性定量

【征求意见稿】相容性研究：“根据生产工艺进行过滤器相容性研究。根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究”，以及“直接接触药品的包装材料和容器”。

SCIEX应对方案：注射剂一致性评价的相容性研究涉及生产工艺接触性器件和包材两方面，分别可根据《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》和美国药典(United States Pharmacopoeia，简称USP)、生物制药行业协作组织(Biophorum Operations Group, 简称BPOG)相关指导原则进行研究。其中提取物和浸出物(E&L)的研究难点为有机化合物种类繁多、结构差异大，随着对E&L的认知加深和技术的进步，采用高分辨质谱进行全扫描的方法已经逐渐盛行。基于SCIEX QTOF系统的E&L数据库，包含一级3605个化合物，二级761个化合物，种类包含：改性剂、抗氧化剂及降解产物、硫化剂、塑化剂、聚合物及降解物等多个类别。对于数据库未收载组分能够同时通过ChemSpider数据库进行联网检索并验证结果。实现对未知E&L的高效、准确鉴定。

图4. E&L靶向和非靶向鉴定流程

【征求意见稿】人体生物等效性BE：“特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等）应采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验”。

SCIEX应对方案：截止2018年，FDA和欧洲药品管理局(EMA)已经共公布了35个特殊注射剂品种的生物等效性评价指导原则。因特殊注射剂在体内发挥药效的时间长，所需清除期时间长，所以很多品种建议采用单次给药、平行试验设计的方法。SCIEX三重四极杆质谱技术，配备耐用性广受业界认可的Turbo VTM离子源，拥有在极低浓度下仍能保持准确度和重现性的  脉冲计数检测器，以及符合FDA 21 CFR Part 11要求的合规软件。在特殊注射剂BE检测中，面对复杂基质的干扰和大量的样品，仍能维持稳定，高灵敏度的检测结果。

图5. 大量复杂基质样本仍保持高稳定性

图1图片来源：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/359237.html

关于SCIEX

作为全球生命科学和技术创新者的丹纳赫集团(Danaher)一员，SCIEX在质谱技术领域拥有50年的创新经验。从1981年成功推出第一台商业化三重四极质谱系统开始，我们一直致力于开发突破性的技术和解决方案，从而影响和推进可以改变生活的科学研究和临床研究诊断。

SCIEX公司拥有质谱系统前端要求的各类液相系统，从毛细管电泳系统、纳升流速液相、微升流速液相到超高压系液相系统，SCIEX独有的差分离子淌度技术(SelexION^®)；同时还有品种齐备的三重四极杆质谱系统(Triple Quad™)、三重四极杆线性离子阱复合型质谱系统(QTRAP^®)、高分辨质谱系统(QTOF)等质谱产品。

我们的客户应用领域广泛，临床诊断和临床研究、食品和饮料安全检测、环境安全检测、法医毒物检测、生命科学研究、药物与生物技术药物解决方案等。