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沃特世环形离子淌度:750极限分辨率,打开科学新大门

发布时间: 2019-09-16 14:50:35 来源:分析测试百科网

  分析测试百科网讯 在ASMS 2019上,沃特世发布了两款全新的离子淌度Q-TOF质谱——SELECT SERIES Cyclic IMS和SYNAPT XS系统。2019年7月在北京和上海,沃特世隆重举办两场“质谱技术开放日”活动,正式向中国市场推出了两款ASMS新产品及应用于临床领域的ACQUITY UPLC Itest-Class/Xevo TQ-S micro IVD系统。沃特世推出的环形离子淌度技术刷新了淌度与飞行时间质谱(TOF-MS)相结合的分辨率,并带给研究者更多的想象空间。相信大家对环形离子淌度新技术都非常好奇。在开放日现场,分析测试百科网采访了沃特世总部先进质谱技术科学研究员James Itest. Langridge博士、沃特世全球质谱系统市场总监Mike Wilson博士、沃特世大中华区市场总监黄静女士及沃特世大中华区临床市场高级经理谭晓杰博士,他们将为我们揭开环形离子淌度等多项新技术的面纱,还将为我们展望各种质谱新技术在未来的发展……

合影

(左起:分析测试百科网总经理卞利萍女士、沃特世总部质谱系统市场总监Mike Wilson博士、沃特世总部先进质谱技术科学研究员 James Langridge博士、沃特世大中华区市场总监黄静女士、分析测试百科网编辑胡光硕先生)

环形离子淌度质谱的原理

  本网曾在“静水深流:沃特世Q-Tof和IMS的前世今生”中,详细介绍了Waters离子淌度技术的源起和发展。Waters从2006年推出高清质谱SYNAPT HDMS后,发展了多款带有淌度分离装置的SYNAPT系列质谱,从T-Wave到TriWave,淌度分离的准确度和重现性大幅提高。近年来,Waters再次向离子淌度性能的极限发起挑战,SELECT SERIES Cyclic IMS(cIMS)便横空出世。它有几大特点:

  (1)紧凑型环形离子导向装置替代传统的线性离子淌度区域,可以控制离子进行一圈或多圈的淌度分离,淌度分辨率可从单圈的65提升到多圈的400,甚至有研究报道至100圈时可获得750的淌度分辨率[1]

  (2)多功能T-WAVE 阵列控制离子多种模式,除了可以根据选择做多圈的淌度分离后送入TOF,还可以从离子组合中选择并分离出某个离子,并以CID活化重新注入,进而可获得IMSn(n最多为5级)。

  (3)改进TOF后,W型反射分辨率可提升到100,000 (FWHM)。

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SELECT Series Cyclic环形离子淌度质谱示意图

  采用更高的IMS分辨率有何作用?发表在Anal. Chem.[2]上的一篇文章给出了答案。较低的淌度分辨率可以分离构造异构体,随着分辨率的提高,可以分离顺反异构、非对映异构和对映异构体。

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J.Ntest.Nodds, J.C. May, J.A. McLean Analytical Chemistry 89,952-959,2017

环形离子淌度诞生记:更高性能、更高分辨率、紧凑设计

  主持新产品研发的先进质谱技术科学研究员James Itest. Langridge博士回顾了环形离子淌度cIMS新品的研发历程。Waters自2006年推出采用T-Wave技术的线性离子淌度质谱仪以来,其核心思想是不断提升产品性能。

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沃特世总部先进质谱技术科学研究员James Itest. Langridge博士(左二)

  提升性能的第一步要考虑仪器尺寸。通常,提升淌度分辨率主要通过增加淌度分离装置的长度来实现,而分辨率的大小随着长度的平方根而改变。因此,如果使用线性淌度装置,最终长度将达几米。因此,提升离子淌度质谱分辨率的同时还要减小占地面积,这就需要采用一种全新的设计,Cyclic环形离子淌度质谱即在这样的需求下应运而生。它采用循环路径,1圈是98厘米,100圈共98米,最大限度减少了仪器体积。自始至终,研发的目标始终围绕着提升性能,从2006年淌度分辨率只有10到今日的750(100圈),实现了质的飞跃。

  James特别谈到,该设计灵感源于研发团队与外部科学家的密切合作。客户需求的两个关键词是:提升性能和提高分辨率,以更好地支持科学研究工作。研发团队以这两个关键词为目标,最终采用了环形设计,可达到750的分辨率。“因此要感谢我们的客户和我们的研究团队,感谢他们带来了如此美妙的产品”。

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SELECT SERIES Cyclic IMS(cIMS)环形离子淌度质谱

  软硬件相结合,攻克技术难题

  针对“研发过程中曾面对哪些挑战”的问题,James回答说:首先需考虑淌度分离的时间跨度。在以往的线性淌度中,不必考虑这个问题,因为淌度分离的时间只有几毫秒;但环形离子淌度就需考虑这个问题,如果做多圈淌度分离,所需时间可能是几百毫秒。最终的设计中,科学家可根据实验设计和样品要求,自由决定淌度分离的圈数,最大限度提高了仪器利用率。其次需考虑的是几何设计。环形离子淌度是沃特世首次在产品设计中考虑如何利用离子淌度选择离子,更好地获得IMSn多级质谱。它和离子阱根据质量分离选择离子不同,环形离子淌度选择的是分离后某个淌度时间的样品峰,然后再进行IMSn活化/碎裂,这是市场上独一无二的设计,最终使此次发布的产品具有出众的灵活性。

  当然任何一个产品从实验室研发设计阶段到最终产品发布都将面临无数挑战,沃特世在设计cIMS产品时也不例外。例如,如何设计由608个电极组成的98厘米长的环形淌度装置?如何确保量产、商用的稳定性和重现性?这对沃特世来说是非常重要的挑战。此外,如何让cIMS装置与沃特世最高性能的TOF系统完美配合,也是非常大的挑战。

  除了硬件方面,软件设计也极为重要。沃特世希望设计一款易用、独一无二的软件,在提供友好界面的同时让使用者得心应手,轻松地建立精巧的方法,来获得突破性的结果。

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cIMS的多种模式:单圈和多圈、IMSn

  cIMS给使用者带来的好处

  谈到环形离子淌度给客户带来的好处,James表示,首先是实验的灵活性,包括提升离子淌度分辨率;其次是通过降低化学噪音提升了灵敏度;第三点是能够计算碰撞截面CCS。沃特世一直可以测量CCS,并建立了有效的数据库,新的环形离子淌度仍然保持这一点。今年沃特世的用户已发表了多篇环形离子淌度相关的文献。

  环形离子淌度大幅提升了分离性能,可分离更多的异构体、不同的蛋白质构像、不同结构的蛋白质;分离生物制药及科研都关注的糖类聚糖;分离材料科学领域、石化、聚合物等领域的化合物。在上述这些领域,更好的淌度分辨率和特异性都非常重要,可以帮助理解化合物的结构、构象等特征。

SYNAPT XS平台:更高性能 更灵活

  沃特世全球质谱系统市场总监Mike Wilson博士向我们介绍了另一款新产品SYNAPT XS。SELECT系列产品在开发之初,沃特世的理念就希望将SELECT系列所使用的技术运用到其它产品线上,而非只局限于这一款产品。基于该理念,沃特世推出了全新的SYNAPT XS产品。相比于前代产品,SYNAPT XS继承了SELECT系列的部分先进技术,配合StepWave XS离子光学,大幅提高了分析灵敏度;同时在TOF技术、离子淌度技术、多种数据采集方式、多种离子化技术方面,都有很大的提升。所以,同前代产品相比,SYNAPT XS性能得到了大幅提升,为客户提供了一个更好的平台。其次,同Cyclic环形离子淌度质谱一样,该产品也是基于我们的客户和合作伙伴提供的需求和反馈意见改进设计而成。

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SYNAPT XS

  概括来说,SYNAPT XS主要有三大特点:(1)大幅提升质谱系统性能,包括灵敏度和质量分辨率。(2)提供多种灵活的数据采集方式,来更深度地解析样品。应用SONAR和HDMSE多元互补的数据采集策略,解析复杂的混合物。比如HDMSE的工作方式是传输四极杆,通过离子的大小、形状、所带电荷进行分离,可以分离同分异构体;而SONAR的工作方式是扫描四极杆,通过保留时间、质荷比进行分离,可获得更干净、更高清晰度的碎片数据。其它还有DDA、时间校准平行(TAP)碎裂获得MSn、ETD等多种采集模式。(3)可在一个平台上利用多种灵活的离子化方式。除了传统的ESI、APCI、NanoSpray外,平台还提供沃特世独特的UniSpray、DESI、REIMS、APGC等多种离子化方式。在今天的质谱开放日上,许多听众都对这些独特的离子化技术深表兴趣,有助于开拓各种新颖的研究。

  Mike继续补充说,若要更完整地介绍SYNAPT XS的灵活性,还包括可以同各种色谱分离手段结合,比如:LC、GC、UPC2等很多不同的分离进样方式。另外,SYNAPT XS还提供了灵活的数据处理工具,包括沃特世Progenesis数据分析软件、UNIFI科学信息系统、MassLynx质谱软件。数据输出方式也得到了提升,将数据输出到质谱社区的其它软件中,帮助用户获取更好的数据分析结果。

  SYNAPT XS带给用户的好处显而易见:首先是更灵活,在一个平台上即可实现LC-MS或LC-MS/GC-MS集于一身,这对于客户来说是非常强大的功能。其次是多种数据采集能力,真正帮助用户更深度地分析样品。因为样品正在变得越来越复杂,科学问题也变得更复杂,沃特世致力于提供强大的工具来解析复杂样品、解决复杂科学问题。

20年离子淌度创新 推动技术广泛应用

  2006年,沃特世在全球首次推出离子淌度质谱SYNAPT HDMS,James回顾了沃特世的离子淌度技术发展历程。在2006年推出SYNAPT之前,沃特世已经有6年的研发经历,总计已有20年的离子淌度研发经验。从淌度分辨率和仪器灵敏度来看,20年来取得了巨大进步。比如,最初2006年的SYNAPT,分辨率是10,灵敏度归一化后可理解为1;2009年和2012年先后推出G2和G2-S,分辨率是40,灵敏度是10-20;2013年推出G2-Si,分辨率是40,灵敏度提升到30;而2019年的cIMS,分辨率可达500-700(取决于圈数),灵敏度提升到100。

  20年来,沃特世也在不断推动离子淌度技术的应用。最初,离子淌度技术用于蛋白科学,比如分离解析蛋白质的构象等结构。从2009年开始,沃特世希望在生物医药领域取得技术突破,除蛋白科学以外,还开始将离子淌度技术用于蛋白质组学、代谢组学等领域,进一步提升了技术和平台性能,特别是筛查(Screening)性能,包括毒物、代谢物、药物滥用的筛查,以及一些交叉的应用,从而能够提供更加精准的筛查和分析结果。从最初的研究技术本身,到不断地突破离子淌度技术应用的边界,把它用于更加常规、更具体的多项应用中。

  关于离子淌度技术的未来,James表示:看未来永远都是一件有趣的事情。如果我有一个水晶球,我一定会想看看未来会发生什么。沃特世作为一家热爱技术、致力于技术突破的公司,未来将不断提升离子淌度质谱的分辨率和灵敏度。除此之外,未来还将在两方面有显著进步,首先是耦合多种互补的碎裂技术,如CID、ETD和紫外光解离(UVPD)碎裂技术,沃特世将在分子层面取得技术突破。第二点,沃特世将在软件设计方面投入大量精力,尤其是机器学习、人工智能、大数据方面,未来我们希望能够实现更加准确、有效的预测,或者让计算机做出更有效的决定。例如,如何通过CID碰撞数据和CCS值配合数据库进行物质的匹配,最大程度提升实验的准确率等。沃特世一直有一个很强大的信念,相信未来能够在软件信息学方面有很大突破,从而为使用者带来更大便利。

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拓展边界 三大技术描绘分离科学新未来

  液相色谱是沃特世的“看家本领”,当获得质谱技术进行创新后,LC-MS联用系统发挥了巨大威力。那么,针对几项新技术——离子淌度、不经液相分离的直接离子化技术、质谱成像技术,沃特世是如何思考、如何行动的?

  Mike首先谈到离子淌度技术:今天前面已谈到很多,总体来讲,沃特世将持续投资并承诺致力于推动离子淌度技术,因为我们坚信该技术对科学界非常有用。沃特世现已推出3套带有离子淌度技术的Q-TOF高分辨质谱系统,该技术已被众多科学家验证,发表的文献数量持续增多,还带动了其它质谱供应商推出了类似的系统,这些都表明了沃特世在持续推动离子淌度质谱技术。

  对于不经液相色谱分离的直接离子化技术,Mike表示:有个事实众所周知,液相色谱技术是沃特世的DNA及核心的业务领域。但在过去的几年中,我们越来越感兴趣是否可以走出这个边界,我们的用户及合作伙伴也在鼓励我们拓展这个边界。比如,SYNAPT平台倍受青睐,非常适用于直接电离技术,因为离子淌度分离可以在没有色谱分离的情况下作为很好的补充。在北京和上海的发布会上,很多客户都反馈希望扩大直接离子化的用途,如何有更多不同、多元及新鲜的方法,而且可以实际落地操作和应用。人们希望花费少量的色谱分离时间、样品前处理时间就可以获得结果,直接离子化是一个很明显的优势。Mike还继续畅想说:如果把离子淌度和直接离子化技术更好地整合起来,有可能发挥更大的优势。(小编注:忽然有种恍然大悟的感觉,如果离子淌度的分离度继续提高,甚至达到色谱的分离度,那么直接离子化将很快变成现实。怪不得发明离子淌度的沃特世是在直接离子化方面投资最激进的。)

  谈到质谱成像,它不仅是在直接原位离子化上延伸的一个概念,而且是近几年非常活跃的话题。大家可以看到我们现场的DESI和REIMS海报,沃特世拥有这些技术的专利,同时希望能够不断创新,不断提供各种不同的方法。今天的开放日会议上,很多听众都表达了高度的兴趣,想知道在组织成像方面技术的进一步提升。过去这些年,沃特世在包括临床研究、材料、食品等不同的领域都展示了大量的质谱成像应用。

  Mike总结说:对于上述提到的三大技术,沃特世不会闭门造车地发展技术,而是不断地倾听客户的心声,聆听合作伙伴的想法,这样才能最终推动三大技术在各领域的应用。

Big data如何影响仪器界?

  谈到大数据对仪器设计的影响,Mike表示有很多机会。因为我们收集到的信息越来越多,可以从这些海量数据中学习,不论是从实际应用和研发方面,我们都能获益很多。在实际应用方面,大数据可以帮助实现预测性维护,帮助预测是什么部位发生了什么样的问题从而自动诊断,提示什么地方该植入新的服务,包括如何去诠释、利用这些数据。在研发方面,大数据能够帮助研发团队不断去优化系统。比如今天常规的做法是运行样品、采集数据、得到结果,而明明过去已经可能有很多类似样品的分析,利用大数据就可自动设置仪器的参数,比如设置合适的梯度来得到结果,包括刚才提到的组织分析、质谱成像等,大数据都可以帮助来优化参数的设置。

沃特世:中国首家 迄今获证最多的IVD质谱厂商

  除了两款最新的离子淌度质谱,此次“质谱技术开放日”同期还发布了最近正式通过国家药品监督管理局审批、获得IVD证书的ACQUITY UPLC Itest-Class/Xevo TQ-S micro IVD系统。沃特世大中华区临床市场高级经理谭晓杰博士在谈到沃特世在临床质谱市场的表现时兴奋地说道:“沃特世在临床诊断领域拥有超过20年的历史,是首个进入中国的临床质谱解决方案供应商。自2008年Quattro micro新生儿筛查解决方案首获国家药监局体外诊断许可以来,沃特世已有5套系统在中国获得IVD证书。其中,以Xevo TQD IVD和Xevo TQ-S IVD为代表的两款LC-MS/MS在临床领域发挥了重要作用。经过多年的市场考验,赢得了医院、第三方检测用户的广泛认可。”

  作为IVD领域的新成员,ACQUITY UPLC Itest-Class/Xevo TQ-S micro IVD系统将继续为中国临床分析带来更精准的分析结果,协助临床实现精准诊断和治疗。相较于其它4款产品,Xevo TQ-S micro IVD自身占地面积很小,集成化程度很高,适合医院检验科空间有限的需求。此外,基于诸多创新设计,Xevo TQ-S Micro具有高灵敏度、低噪音和超高稳定性,必将为临床和精准医疗带来价值。

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Waters最新IVD认证的TQ三重四极杆产品线

  为何获得如此多IVD认证的产品?

  针对该问题,谭晓杰博士谈到:沃特世一直非常重视临床设备的开发、注册和临床应用,始终致力于开发灵敏度高、稳定性高、重现性高的硬件设备。除了硬件以外,沃特世深刻理解临床市场的需求,有专业的临床应用工程师团队,该团队会根据临床检验的需要不断开发和验证方法;同时,沃特世也在不断开发和生产高质量的耗材;此外,沃特世非常重视临床的售后服务和服务质量,保证客户能够成功开展具体的临床检测项目,保证客户成功。

  沃特世临床质谱优势和已开展的项目

  多年来,沃特世在临床诊断领域开发了大量的解决方案,并且通过临床验证,广泛服务于患者。目前,沃特世提供包括新生儿筛查、内分泌疾病、治疗药物监测、营养素类、蛋白和多肽生物标记物、氨基酸检测、脂肪酸检测、胆汁酸检测、毒物分析等大量临床检测应用。例如新生儿筛查方案,沃特世采用干血斑快速筛查四十余种遗传代谢病。目前,中国每年有超过400万新生儿接受串联质谱遗传代谢病的筛查,可以及早发现、干预遗传代谢疾病,产生了显著的社会效益,使大量家庭和新生儿受益。另外,激素检测在临床领域也至关重要。目前,沃特世提供了儿茶酚胺类化合物测定、醛固酮-肾素系统测定、21种类固醇激素类化合物测定等大量激素类项目的准确测定,服务于嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、原发性醛固酮增多症、21-羟化酶缺乏症、11β-羟化酶缺乏症、17-羟化酶缺乏症、3-羟基类固醇脱氢酶缺乏症、多囊卵巢综合征、多毛症、库欣、艾迪生(肾上腺机能不全)、男性性腺机能减退和肥胖等多种内分泌疾病的精准检测方案,为广大患者提供了真真正正的帮助。

全方位满足各细分市场特点

  沃特世大中华区市场总监黄静女士谈到中国市场的特点时说道,沃特世将市场划分为几大应用市场:制药、环境和食品、化工、临床、生命科学。这些细分市场的客户有不同的需求。从整体来看,沃特世创立60年来,最显著的特点就是满足市场的合规性。其次是创新性,不仅是技术的创新,更多是基于客户需求的创新,是可持续、迭代的创新。第三点是沃特世一直强调质量的稳定性。

  具体来看,制药市场目前占沃特世一半的业务量,数据的完整性、对法规的依从性是客户最大的驱动力。沃特世在此方面一直是业界的领先者,比如特别知名的Empower软件,世界500强的制药企业都在使用这款软件。除了合规性以外,制药市场还特别追求高效率和节省成本,UPLC的诞生很好地满足了这方面的需求。UPLC发布后的15年中,沃特世不断优化产品,致力于帮助客户更好地合规、提高效率、节省成本。

  关于食品和环境市场,中国不同于欧美地区,有一些本地特色的需求。首先是法规要求,中国有很多国标、行标方法,多年来沃特世在国标、行标的参与度很高,沃特世产品在各级政府实验室也有很高的占有率。其次,食品环境市场的需求通常带有一些特殊性和紧急性,这对供应商的应变能力和全方位解决方案能力的要求比较高。比如食品和环境样品基质比较复杂,从前处理到分析方法的建立再到数据的解析都有较高要求,沃特世从前处理方案、色谱柱,到液相、质谱,再到软件,都可以提供完整的解决方案。

  化工市场则主要分为两大部分,一部分是从事科学研究的客户,主要集中在高校和科研单位,他们追求创新性,比如对一些新材料的结构表征和对新材料专利的研究,特别需要新技术的辅助。在中国,SYNAPT系列在化工领域很受欢迎,正是因为材料永远都是未知物,研究者需要发现材料中尽可能多的信息。所以在一些大型化工企业的中国研发部,常能看到沃特世高端质谱的身影。另一部分是中国的化工企业,他们追求产品的简便性、容易使用和稳定可靠性。沃特世Alliance液相色谱的稳定性口碑非常好,能很好满足化工企业客户的需求。虽然在初始购买价格上,一些化工企业会有担忧,但当他们应用后都会发现,沃特世产品的长期性价比非常好。

  而在临床市场的表现刚才已经介绍到。在所有的质谱公司中,沃特世于2008年第一家拿到临床质谱许可证,总计已有5套系统在中国获得IVD证书,是全球仪器公司中在中国拿到最多IVD证的厂商。中国规模较大的一些临床检验机构和医院,大部分的临床质谱都采用了沃特世IVD产品。临床市场客户的首要需求是合规性,其次追求高通量、仪器的稳定性、应用开发的灵活性。沃特世一直在上述方面不断创新和努力。

  最后是科研市场,分为三大领域:临床研究、组学(包括代谢组学、蛋白组学)和中药科研市场。科研市场主要聚集了对高端技术的前沿性需求,特别是能够帮助发表高水平、创新性文章的先进技术。沃特世产品能够很好地契合这方面的需求,包括沃特世最早的代谢组学平台、中药平台等。此外,沃特世是首家设立中药研发部的国际公司,多位国内知名的中药研究领军人物的实验室中,都能看到沃特世的身影,比如中科院上海药物所、王喜军教授、马百平教授、屠鹏飞教授等,不久前沃特世还和中国中医科学院中药研究所签立了合作实验室。沃特世一直不断地同客户合作和创新,助力客户发表高水平的文章,并推动整个科学研究领域的发展。

未来三年战略

  谈到沃特世中国未来三年的战略,黄静表示:中国是一个发展非常迅速的国家,每家仪器公司都把中国作为一个战略制高点,沃特世将一如既往地部署针对中国市场的战略:

  首先是加强沃特世在法规驱动市场的领导地位,比如制药、临床、食品安全领域等。我们希望通过创新技术来更好地解决客户面临的日益严苛的法规挑战,更有效地帮助客户在各自领域取得成功。比如正在快速发展的生物制药市场,沃特世提供了许多平台化的方案来帮助用户更加高效地进行生物药的研究开发。今年3月份发布的BioAccord是第一套以系统解决方案来满足生物制药需求的平台,最大的特点是compliance ready,我们始终把合规性作为制药市场的关键。

  其次,全方位提升客户体验。不仅仅是售后服务体验的提升,而是希望对所有客户互动渠道进行优化改善,以让客户更方便快捷地获取想要的信息、售后应用支持等,全方位提升客户体验。沃特世正在经历一次大范围的变革,希望从各个平台,包括媒体、官网、移动端、应用支持端、客户使用端,以及后续的共同开发端,建立一个全新的现代化平台。

  第三,近些年大家普遍感受到中国在很多方面取得了飞速的发展,比如互联网、大数据等。所以沃特世希望能够拓宽和中国客户以及合作伙伴之间合作的广度和深度,使沃特世的技术研发平台能够落地和本地化,开发基于中国客户和中国市场需求的方案,并结合互联网、数字多媒体等现代化方式,更有效地传递给客户,使这些创新型的技术能够满足中国市场的独特需求。

  参考文献:

  1.A Cyclic Ion Mobility-Mass Spectrometry System, Anal. Chem. 2019, 91, 13, 8564-8573

  2.Investigation of the Complete Suite of the Leucine and Isoleucine Isomers: Toward Prediction of Ion Mobility Separation Capabilities. J.N.Nodds, J.C. May, J.A. McLean Analytical Chemistry 89,952-959,2017



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