hERG钾通道相关的药物心脏安全性筛选

  人类ether-a-go-go相关基因 (human ether-a-go-go-related gene, hERG) 编码的快速激活延迟整流钾电流 (IKr) 是心肌细胞动作电位3期复极化的主要电流成分。药物相关的hERG 钾通道抑制能够引起心室延迟复极 (长QT间期综合征)，并可能引发尖端扭转室速等致命性心律失常，甚至猝死。近年多种非抗心律失常药物 (如特非那丁terfenadine，阿斯咪唑astemizole等药物) 被FDA撤除美国市场，主要原因其是其对hERG钾通道的抑制作用引发的致命性心律失常。为此， 2005年国际协调会 (the International Conference on Harmonisation，ICH) 颁布的指导原则S7B建议所有的药物均需要评估其对心肌延迟复极的作用，美国FDA及欧洲EMEA等药物监管部门也均要求新药申报必须有hERG心脏安全性的评价资料。我国药物的心脏毒性问题也越来越引起药物监管部门重视，并成为影响新药临床实验及上市的重要风险因素。因此，在新药研发的早期即引入hERG检测，早期发现化合物的心脏毒性，可以避免进入临床研究或上市之后的昂贵的失败，从而有效地控制新药研发中的风险及成本。
    在所有先导化合物中，约有25-40%的化合物对hERG具有自然的抑制作用。我们专业的电生理研究团队将以丰富的离子通道细胞库和先进的全自动膜片钳系统为您提供高质量，高效率以及低成本的hERG钾通道相关的心脏安全性筛选服务。

检测方法：Nanion Patchliner® 全自动膜片钳系统（德国）
细胞系：hERG稳定表达的HEK293（法国CreacellTM）
样品：通常4个剂量组（每组n≥3）+阳性对照组 （E4031, cisapride或terfenadine) + 溶剂对照组 (通常0.1% DMSO)
质量标准:
     破膜前封接电阻>1000MΩ，整个实验中封接电阻>200MΩ
     溶媒对照组Rundown应小于1%/分钟。给药前电流需稳定5分钟以上。
     给药前电流幅度应大于200pA。
     整个实验中Rs应不大于10MΩ。
观察指标：全细胞hERG钾电流阻断百分率，量效关系曲线，每种样品的IC50
实验周期：5天
结果报告：标准英文或中文报告

Fig. 1 Immunofluorensence of wild type or hERG HEK293 cells with anti-hERG antibody. 

Fig.2 Snapshot of hERG current measurement by Patchliner automated patch clamp.

Fig.3 Typical recordings and IC50 of reference compounds on hERG-HEK293 cells

Fig.4 Reproducibility of hERG experiment: effect of E4031 and terfenadine on hERG currents in different experiment days and cell passages.

Comparison of hERG IC50 from ICE Bioscience and references

Fig.5 Patchliner in blind hERG study

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