帕诺米克文献分享：IL-23-IL-22维持肠道菌群稳态平衡，防动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种慢性的低水平炎症过程，伴随着动脉血管内壁上的斑块沉积，细胞坏死和周围组织的纤维化，其发病范围广布全球，威胁着全人类的健康。引起动脉粥样硬化的原因有许多，糖尿病患者、老年人、肥胖者以及饮食或生活方式不健康者都是该疾病的易感人群；高血压，维他命B6缺乏和更年期雌性激素的减少等，也是诱发动脉粥样硬化的重要因素。动脉粥样硬化常常伴随多种并发症，例如中风，心脏病和坏疽，严重影响患者的生活质量。

（图一）

过去研究表明，肠道中共生菌群参与调控免疫反应，它们的代谢产物可引发炎症反应，加重动脉粥样硬化斑块产生【1】，而细胞因子，如白介素17（IL-17）与动脉粥样硬化的发生有着密切的关系【2】。但是，细胞因子和肠道菌群在动脉粥样硬化中的相互作用仍未被发现。来自美国Fox Chase癌症中心的一组研究人员针对该问题展开了研究，他们的成果于2018年11月发表在免疫领域顶级期刊Immunity上，文章标题为An interleukin-23- interleukin-22 axis regulates intestinal microbial homeostasis to protect from diet-induced atherosclerosis，通讯作者为Ekaterina K. Koltsova【3】。该研究发现，IL-23和其下游靶向因子IL-22可以抑制促动脉粥样硬化微生物的产生，限制动脉粥样硬化的发展；全基因组鸟枪测序和代谢组学分析结果显示，IL23/IL-22缺乏的小鼠中，骨桥蛋白（OPN）的表达与代谢产物脂多糖（LPS）和三甲_胺氧化物（TMAO）的产生均显著上调，加剧动脉粥样硬化斑块的沉积。

由于IL-23可直接调控促动脉粥样硬化因子IL-17A，因此作者推测IL-23可能与动脉粥样硬化的发病机理相关。为了验证这个假设，研究人员通过骨髓移植构建了WT→Ldlr-/- 骨髓嵌合体小鼠和Il23-/-→Ldlr-/- 骨髓嵌合体小鼠，并对他们进行了16周的western diet（WD，高脂肪、高胆固醇饲料）饲养，诱导动脉粥样硬化。免疫染色等实验对比分析表明，移植了Il23-/-小鼠骨髓的Ldlr-/-小鼠（Il23-/-→Ldlr-/-）的主动脉弓中斑块沉积明显多于移植了WT小鼠骨髓的Ldlr-/-小鼠（WT→Ldlr-/-），造血细胞和骨髓细胞的聚集及炎症相关因子的基因表达均显著上调，表明IL-23缺乏会导致动脉粥样硬化的病程恶化。

但是令作者意外的是，在Il23-/-→Ldlr-/- 骨髓嵌合体小鼠中并没有检测到IL-17A的异常表达，但IL-22的基因表达呈显著下降趋势，说明IL-23并非通过IL-17A，而可能是通过它的另一个下游因子IL-22影响动脉粥样硬化的产生。对比Il22-/-→Ldlr-/- 骨髓嵌合体小鼠和WT→Ldlr-/- 骨髓嵌合体小鼠经过16周的WD饲养后血管中的相关指标，发现其表型与Il23-/-→Ldlr-/- 骨髓嵌合体小鼠一致，主动脉弓中出现了严重的斑块沉积。进一步的研究表明，腹腔注射外源性的IL-22可以挽救Il23-/-→Ldlr-/- 骨髓嵌合体小鼠中的异常，说明IL-23确实通过IL-22调控动脉粥样硬化的进程。

为了探究IL-23-IL-22通路具体如何影响动脉粥样硬化，作者采用全基因组鸟枪测序，16S RNA测序和代谢组学分析了WT→Ldlr-/- 骨髓嵌合体小鼠，Il23-/-→Ldlr-/-骨髓嵌合体小鼠和Il22-/-→Ldlr-/-骨髓嵌合体小鼠经过16周的WD饲养后，肠道菌群的组成，主动脉中的基因表达以及血清中代谢产物的变化，发现IL-23和IL-22的缺失引起致炎/促动脉粥样硬化微生物种群的数量增加，主动脉中骨桥蛋白基因表达水平高度上调，代谢产物LPS（脂多糖）和TMAO（三甲_胺氧化物）的产生显著增多，肠道屏障遭到破坏，代谢产物进入血液循环系统，最终导致动脉粥样硬化。后续的验证试验表明，小鼠口服广谱抗生素可以减轻IL-23和IL-22的缺失引起动脉粥样硬化表型；而腹腔注射外源LPS，TMAO则会导致WD饲养的正常表达IL-23-IL-22的 Ldlr-/-小鼠快速表现出动脉粥样硬化的病症。

（图二）

综上所述，IL-23-IL-22通路可调控肠道粘膜屏障和致动脉粥样硬化细菌的扩张，抑制动脉粥样硬化的发展。Carreras A.和Bäckhed F.在该杂志同期发表了评论文章，认为该研究不仅揭示了IL-23-IL-22通过维持肠道菌群稳态平衡，避免不健康饮食可能导致的动脉粥样硬化，还发现了OPN，LPS，TMAO在动脉粥样硬化中的致病作用，为不健康饮食导致的心血管疾病治疗策略的研发提供了新的潜在方向【4】。

图一来源：https://medhealthservices.com/for-patients/get-tested-atherosclerosis/

图二来源：Carreras A.and Bäckhed F. (2018). 23, 22 Calling the Microbiota to Control Atherosclerosis. Immunity. 49, 788-790.

参考文献：

【1】 Jonsson, A.L., and Backhed, F. (2017). Role of gut microbiota in atherosclerosis. Nat. Rev. Cardiol. 14, 79–87.

【2】 Taleb, S., Tedgui, A., and Mallat, Z. (2010). Interleukin-17: friend or foe in atherosclerosis? Curr. Opin. Lipidol. 21, 404–408.

【3】 Fatkhullina, A.R., Peshkova, I.O., Dzutsev, A., Aghayev, T., McCulloch, J.A., Thovarai, V., Badger, J.H., Vats, R., Sundd, P., Tang, H.Y., et al. (2018). An interleukin-23- interleukin-22 axis regulates intestinal microbial homeostasis to protect from diet-induced atherosclerosis. Immunity. 49, 943–957.

【4】 Carreras A.and Bäckhed F. (2018). 23, 22 Calling the Microbiota to Control Atherosclerosis. Immunity. 49, 788-790.