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免疫细胞功能及其分群 之 T细胞

发布时间: 2022-05-05 14:02 来源:北京诺禾致源科技股份有限公司

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图1   PBMC中T细胞分型图



T细胞概述


T细胞又被称为T淋巴细胞,起源于骨髓,主要在胸腺(Thymus)中成熟,这也是T细胞名字的来源。T细胞的抗原结合部位叫做T细胞受体(TCR),这些受体的活性在胸腺中进一步选择,对II类MHC具有亲和力的细胞将发育为T细胞的CD4+亚群(辅助T细胞、Th),而对I类MHC具有亲和力的细胞会导致CD8+T细胞(细胞毒性T细胞、Tc),而TCR按照其类型又可以分为αβTCR和γδTCR两大类,外周血中αβTCR大概占全部T细胞的95%左右。


根据其发育阶段T细胞又可以分为幼稚T细胞(Naïve T Cells)、效应T细胞(Effector T Cells)、活化T细胞(Activated T Cells)、中央记忆T细胞(Central Memory T Cells)、效应记忆T细胞(Effector Memory T Cells)、耗竭T细胞(Exhausted T Cells)等等。细胞的发育分化是一个连续不断的过程,因此上述这些细胞类型又可以进一步细化。例如耗竭T细胞可以根据对PD-1抑制剂的反应,分为早期耗竭、中期耗竭、晚期耗竭等等。


 辅助T细胞 


CD4+T细胞,也称为辅助T细胞(Th), Th细胞可以进一步分离为具有不同作用的亚型,包括Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh、Treg等等,这在很大程度上取决于其生物学功能和分泌的细胞因子。


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图2  CD4+ T细胞分化图



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Th1细胞


Th1主要分泌促炎性细胞因子,包括IFNγ,TNFα和IL-2等。在针对胞外致病菌和胞内致病菌的保护方面,例如结核分枝杆菌或单核细胞增生李斯特菌等,Th1细胞起着关键作用。但是在自身免疫病方面,例如胰岛素依赖型1型糖尿病(IDDM)、多发性硬化(MS)、炎症性肠病(IBD)和类风湿关节炎(RA),Th1细胞都被认为是致病性的细胞亚群。Th1细胞主要由巨噬细胞和DC细胞分泌的细胞因子刺激分化,包括IL-12、IL-18和IFN等,其中IL-12是Th1分化最重要的细胞因子。Th1细胞常见的marker包括CXCR3、T-bet、TNFα等。

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Th2细胞


Th2细胞的主要功能倾向于招募嗜酸性粒细胞和肥大细胞,因此在防御寄生虫方面是非常重要的。但是相应的,在哮喘、过敏等疾病方面,由于招募了过多的肥大细胞,Th2又是有害的。在发现Th17细胞之前,Th1/Th2亚群之间的失衡被认为是自身免疫的关键驱动因素,像Th2表型是保护性的,而Th1是致病性的。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IL-13等细胞因子。Th2细胞主要由IL-4刺激分化,并进一步诱导表达GATA-3、IL-4、IL-5、IL-13等因子,这些因子能够反向调控Th1细胞的分化。Th2细胞的常见marker包括GATA-3、CD294、ST2等。

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Th9细胞


Th9细胞被发现的时间较晚,目前的研究表明,Th9可分泌IL-9和IL-10,促进粘液产生,激活肥大细胞,并在自身免疫和炎性疾病中起作用。目前尚不清楚Th9是否属于终末分化的Th细胞亚群,其蛋白表达模式和分化方式与Th2细胞类似。

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Th17细胞


Th17分泌多种促炎因子,包括GM-CSF、IL-17、IL-21、IL-22和IL-25,尤其是IL-17由Th7特异性分泌,这也是Th17名称的由来。Th17可诱导其他炎症细胞因子和趋化因子到达炎症部位,导致组织细胞浸润和组织破坏,进而促进多种疾病的发生。


IL-12(又称为IL-12 p70)由p35和p40两个亚基组成,其中p40还可以和p19组成IL-23,p35也可以和EBI3组成IL35。Th17细胞的产生最初被认为是由IL-23驱动的,但初始T细胞不表达IL-23受体(IL-23R);相反,Th17的分化需要细胞因子TGF-β和IL-6的存在。但是单独暴露在TGF-β,初始T细胞转录因子FoxP3上调,细胞向调节性T细胞分化,在同时存在IL-6激活STAT3,则TGF-β诱导转录因子RORγt,初始T细胞则向Th17分化。现在IL-23则可作为将Th17进一步进行分型的标志物。如果IL-23缺失,即使出现Th17表型,也是不致病的,称为非致病性Th17,反之则称为致病性Th17。非致病性Th17细胞是组织稳态的关键调节因子,致病性Th17细胞是自身免疫性炎症的驱动因素。Th17细胞的常见marker包括RORγt、CCR6、IL-17等。

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Th22细胞


Th22是一个来源于Th17的特殊亚型,但在关闭了许多Th17特定的表达模式。Th22主要产生IL-22,在皮肤相关的炎症研究中出现较多,包括银屑病和多发性硬化症等。


Th22表达CCR6、CCR4和CCR10,产生IL-22 和IL-13,但是不产生IFN-γ、IL-4和IL-17,IL-6和TNF能够诱导初始CD4+ T细胞向Th22细胞分化,TGF-β抑制Th22的分化。Th22细胞的常见marker包括CCR10、IL-22、CCR6等。

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Tfh细胞


Tfh(卵泡辅助性T细胞)能够辅助 B细胞活化成熟。这类细胞在淋巴组织的T细胞区被抗原激活,然后迁移到B细胞卵泡的外缘,在这里遇到抗原特异性B细胞,并对其进行活化。Tfh主要分泌IL-6、IL-10和IL-21。Tfh分化主要由IL-21介导,通过激活STAT3,作用于naïveT细胞,诱导其向Tfh分化。IL-6和IL-27对于IL-21依赖的Tfh的分化发挥重要的调节作用。BCL-6是Tfh细胞分化所必需的特异性转录因子。


除了Tfh细胞外,B细胞卵泡中还有Foxp3+CD4 T细胞,这些细胞被称为T滤泡调节(TFR)细胞,TFR分化需要CD28和ICOS表达,而PD-1和CTLA-4的表达似乎抑制TFR分化,尽管CTLA-4的表达也是TFRs抑制B细胞反应的重要途径。TFRs能够间接地抑制B细胞的反应,例如通过调节Tfh细胞的功能,以及直接地通过调节B细胞的代谢,而TFR介导的抑制可以通过IL-21来克服。


重要的是,Tfh细胞的TCR库在免疫后变成寡克隆,而TFR的TCR库与Treg库更相似,表明TFR功能要么独立于激发抗原,要么这些细胞可能优先抑制自身反应性B细胞反应。Tfh细胞的常见marker包括CXCR5、IL-21、ICOS、PD-1等。

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Treg细胞


Treg(调节性T细胞)是一群具有免疫抑制免疫调节功能的细胞。Treg细胞主要分泌TGF-β和IL-10等,高表达CD25和FOXP3,是肿瘤研究中最热门的细胞亚群之一,大量研究发现 Treg 细胞能够抑制效应性T细胞增殖、分泌细胞因子,参与部分肿瘤的免疫逃逸,从而促进肿瘤的发生、发展。Treg又可以进一步细分为自然产生的胸腺源性CD4+CD25+FOXP3+Tregs(也称为nTregs)和诱导性Treg细胞(iTregs)。iTregs又有三个亚群:表达FOXP3的iTregs、分泌CD4+FOXP3-IL-10的Tr1、表达TGF-β的Th3。


Treg最初被认为是仅限于表达CD4的T细胞的亚型,现在逐渐认为Treg分类也适用于CD8+细胞。Treg的常见marker,人样本常用CD25和CD127,小鼠模型常用CD25和FOXP3。其他明显表达的蛋白质包括STAT5A,CTLA4和细胞因子IL-10和TGFβ。


 细胞毒性T细胞 


成熟的CD8+ T细胞因其在识别感染的,受损的或癌性的体细胞并通过细胞毒性蛋白触发死亡途径中的作用而被称为细胞毒性T细胞(Tc)。它们的激活由受体TCR,CD8和CD28介导,产生成熟的细胞。


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图3  CD8+ T细胞分化图


CD8+ T细胞杀伤靶细胞的两种机制:

1. 颗粒酶途径。T细胞受体与靶细胞表面所呈递的抗原相互作用,形成聚合体。CTL中的高尔基体开始堆积,含有颗粒酶(granzymes)的颗粒重新定位到与靶细胞相接触的区域,并通过胞吐作用释放出穿孔素和粒酶,进入靶细胞并激活其凋亡路径,诱导细胞的死亡。


2. Fas途径。某些CD8+ T细胞缺乏穿孔素和粒酶,它们通过Fas途径来介导细胞毒性。细胞表面的Fas配体(Fas-L、CD178)与靶细胞上的Fas(CD95)结合,使之结合Fas相联的死亡结构域蛋白,后者相应地引发一系列反应,导致细胞凋亡。


通常情况下,CD8+ T细胞被作为一个整体进行研究,但是它们同样可以将其进一步分为不同的亚型。与辅助T细胞一样,每个子集都可以由表面蛋白,转录因子和产生的细胞因子来定义。亚群和相关标记包括:Tc1(TNFα,INFγ,IL-2, CXCR3,TBX21);Tc2(IL-4,IL-5,CCR4,GATA3);Tc9(IL-9,IL-10,IRF4);Tc17(CCR6,KLRB1,IL-17,IRF4,RORC)和Tc22(IL-2,IL-22,TNFα)。CD8+ T细胞的常见marker包括CD8、T-bet、GZMB、Perforin、CD95、TNFα、IFNγ等等。


 细胞功能和发育阶段 


除了CD4+和CD8+两大类之外,T细胞还可以根据发育阶段和功能进行区分。


T细胞起源于HSC(Hematopoietic stem cell,造血干细胞)。HSC分化为祖细胞后,一部分祖细胞离开骨髓,通过血液进入胸腺。这些前体细胞最终分化为T,NK,NKT细胞或髓样DC。根据CD34、CD4和CD8,可将这个时期的T细胞分为双阴、双阳和单阳三个阶段。前体细胞成熟后迁出胸腺,成为naïve T 细胞。Naïve T细胞很容易通过CD45蛋白同工型CD45RA的选择性表达来确定。


通常情况下,CD4+和CD8+ T细胞一直处于幼稚状态,受到抗原刺激后,它们会增殖并分化为效应T细胞和记忆T细胞。效应T细胞执行细胞免疫反应,数量多,寿命短。记忆T细胞针对抗原进行快速的二次激活,数量少,寿命长。活化的T细胞根据其活化状态的不同,常见的marker包括CD69、CD25、CD38等。


记忆T细胞分为中央记忆T细胞(Tcm)和效应记忆T细胞(Tem)两个子类,前者主要位于次级淋巴器官,可针对再次出现的抗原快速增殖并分化为效应T细胞,后者主要位于外周组织,一旦再次受到抗原刺激,可快速产生效应细胞因子。这两种记忆体细胞的marker均为CD45RO、CD62L和CCR7,不同在于Tcm表达后两个蛋白,而Tem不表达。过度激活的T细胞则进入耗竭状态,称之为耗竭T细胞(exhausted T Cells)。目前的肿瘤免疫检查点抑制剂,则是试图将耗竭T细胞恢复为正常功能的T细胞。这类细胞的marker为PD-1、TIM-3、LAG3等。




参考文献


Reference


1. Park H, Li Z, Yang XO, et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17 [J]. Nat Immunol, 2005,6(11):1133-41. 

2. Stadhouders R, Lubberts E, Hendriks RW. A cellular and molecular view of T helper 17 cell plasticity in autoimmunity [J]. J Autoimmun, 2018,87:1-15.


标签:免疫;T细胞;细胞功能;分群
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