绘谱导读 | 2022年6月代谢组学文献精选
导读目录
1. Nature | 肠道代谢物吲哚-3丙酸促进神经再生和修复
2. Gut | 补充膳食纤维后6α-羟基化胆汁酸介导TGR5信号以改善小鼠的葡萄糖代谢
3. Movement Disorders | 细菌性丁酸盐与帕金森的表观遗传变化及抑郁症状相关
4. Cell Metabolism | 抑制ACLY可改善NASH、肝纤维化和血脂异常
5. Sci Transl Med | 利用菌群和代谢标志物进行NAFLD风险评估
6. Nature | 运动诱导产生N-乳酰苯丙氨酸可抑制进食和肥胖
7. Nature | PHGDH的异质性增强肿瘤细胞扩散和转移
8. Cell Host & Microbe | 7天同质饮食对肠道微生物组和代谢组人际差异的影响
一、Nature | 肠道代谢物吲哚-3丙酸促进神经再生和修复
周围神经系统再生速度十分缓慢，导致患者自主神经功能的部分或全部丧失。目前已发现间歇禁食具有促进神经发生和提高突触可塑性的作用，但其是否能增强神经再生能力尚不清楚。本研究证实间歇禁食可导致肠道微生物代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）增加，后者通过免疫介导的机制促进感觉神经轴突的再生和功能恢复。
1. 研究人员分别对小鼠进行10天的间歇禁食喂养和常规喂养（对照），然后对其坐骨神经造成挤压损伤（SNC），并在24小时和72小时后进行轴突再生的评估。结果显示间歇禁食喂养的小鼠坐骨神经轴突再生的速度明显快于对照组，且脊髓背根节神经元轴突生长也明显增加。
2. 间歇禁食并未改变雪旺细胞、巨噬细胞和神经营养因子等传统意义上的关键因子。代谢组学检测发现间歇禁食喂养后浓度升高最明显的4种代谢物均为微生物衍生代谢物，分别为3-吲哚乳酸，2,3-丁二醇，木糖和吲哚-3-丙酸（IPA）。
3. 将从间歇禁食喂养小鼠的肠道菌群移植到对照小鼠体内，发现对照小鼠神经再生的速度明显加快，进一步分析发现IPA是唯一受万古霉素处理显著影响的代谢物。粪便移植实验显示移植fldC突变生孢梭菌的小鼠额外喂食IPA后轴突再生的能力又明显增强。
4. RNA测序研究发现喂食IPA显著影响了与免疫调节相关的通路，其中上调最显著的通路为中性粒细胞趋化。进一步研究表明IPA可能通过CXCR2介导的机制促进中性粒细胞趋化。同时发现喂食IPA能加快小鼠热伤害性感觉的恢复，同时不会造成神经损伤后的机械性痛觉异常。
The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair. Nature. 2022.
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提取码：wg1s
二、Gut | 补充膳食纤维后6α-羟基化胆汁酸介导TGR5信号以改善小鼠的葡萄糖代谢
现代西方生活方式与纤维摄入减少有关，导致细菌多样性和代谢膳食纤维的能力降低。有研究表明西方生活方式与胆汁酸谱失调有关，胆汁酸谱失调可能导致慢性炎症疾病的发展。低聚果糖补充可增加特定细菌属的丰度，并影响包括胆汁酸在内的菌群代谢产物的，但尚不清楚其是否具有通过改变肠道微生物群转化胆汁酸的能力。本研究给吃西式饮食的小鼠补充可溶性膳食纤维低聚果糖，发现其可通过调节肠菌的次级胆汁酸生成，改善宿主的糖代谢。
1. 首先给传统野生型和TGR5基因敲除小鼠补充低聚果糖，代谢分析发现其可增加盲肠和门静脉中的次级胆汁酸含量（主要是6α-羟基胆汁酸，如ωMCA、HCA和HDCA），改善糖代谢、减少增重。
2. 利用无菌小鼠和体外培养来评估细菌在喂食富含低聚果糖的西式饮食的小鼠的盲肠内容物中转化胆汁酸的活性，证明了低聚果糖对6α-羟基化胆汁酸的作用是微生物群依赖的。
3. 进一步证明低聚果糖富集了产生6α-羟基胆汁酸的肠菌，增强菌群将初级胆汁酸βMCA转化为6α-羟基胆汁酸的能力。
4. 最后利用猪去氧胆酸口服野生型和TGR5敲除小鼠以评估其抗糖尿病作用，发现低聚果糖通过TGR5-GLP-1轴发挥改善代谢的作用，被低聚果糖增高的HDCA（猪去氧胆酸）可在体外和小鼠体内激活TGR5，提高GLP-1水平，改善糖代谢。
6α-hydroxylated bile acids mediate TGR5 signalling to improve glucose metabolism upon dietary fiber supplementation in mice. Gut. 2022.
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三、Movement Disorders | 细菌性丁酸盐与帕金森的表观遗传变化及抑郁症状相关
帕金森病(PD)是位于黑质致密部的多巴胺能神经元死亡导致运动障碍的一种神经退行性疾病。肠道菌群及其代谢物可影响大脑健康，PD患者的粪便中丁酸盐及其细菌产物水平降低。本文结合代谢物、微生物组、临床数据和 DNA 甲基化分析，研究肠道菌群代谢物产生与表观遗传变化之间的关系，表明 PD 患者的免疫和神经通路对抑郁症状有潜在影响。
1. 收集55例PD患者和55例对照者的粪便、全血样本和临床资料，对全血样本进行DNA甲基化分析，并分析结果与粪便短链脂肪酸浓度和微生物群组成的关系。在另一队列中，从对照组和PD患者大脑中分离出前额叶皮层神经元，通过靶向亚硫酸氢盐测序确定了全基因组DNA甲基化。
2. 较低的粪便丁酸盐和Roseburia, Romboutsia, Prevotella属数量的减少与 PD 患者的抑郁症状有关。与对照相比，含有丁酸盐相关甲基化位点的基因与 PD血液白细胞和脑神经元中表观遗传改变的位点显著重叠，且PD 中与丁酸盐相关的甲基化 DNA 区域与胃肠道 (GI)、自身免疫和精神疾病中发生改变的区域重叠。
3. 细菌产生的丁酸盐水平降低与 PD 患者的白细胞和神经元的表观遗传变化及其抑郁症状的严重程度有关，PD与某些 GI 和精神疾病有共同的丁酸盐依赖性表观遗传变化，这可能与它们的流行病学有关。
Bacterial Butyrate in Parkinson’s Disease Is Linked to Epigenetic Changes and Depressive Symptoms. Movement Disorders. 2022.
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四、Cell Metabolism | 抑制ACLY可改善NASH、肝纤维化和血脂异常
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病最常见的病因，包括从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等一系列肝脏病理。NASH中有一种导致从头脂肪生成(DNL)升高的关键酶–乙酰辅酶A羧化酶 (ACC)，而ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)是ACC上游的一种酶，可将三羧酸(TCA)循环中产生的柠檬酸盐转化为胞质乙酰辅酶A和草酰乙酸盐，但抑制ACLY是否对治疗 NASH 有效尚不清楚。本研究探索了ATP-柠檬酸裂解酶的抑制功能对非酒精脂肪肝的治疗作用。
1. 利用高脂肪、高果糖饮食建立与晚期NASH代谢、组织学和转录分子特征相似的NASH小鼠模型，在Aclyf/f小鼠注射AAV8-Ttr-Cre瞬时去除肝细胞中特异性的 ACLY 构建ACLY hKO小鼠，发现ACLY hKO增加了肝细胞脂肪酸氧化并减少了脂肪酸和甾醇合成、肝脏脂肪变性、气球样变、血糖和甘油三酯。
2. 采用ACLY抑制剂bempedoic acid（BemA）可减少脂肪酸和甾醇的合成，增加脂肪酸氧化，并对脂肪变性、气球样变、血糖控制和血脂产生有益作用；BemA减少了ACLY hKO和一种不以肥胖和高胰岛素血症为特征的小鼠模型的肝纤维化，转录谱提示BemA可减少晚期 NASH 患者的纤维化基因，并在体外和体内抑制肝星状细胞活化。
3. 利用英国生物库进行孟德尔随机化研究证实ACLY SNP 与减少循环甘油三酯和人NAFLD 生物标志物之间的关联，综上数据表明，抑制 ACLY 可能有效降低 NAFLD、葡萄糖不耐受和血清甘油三酯，抑制 ACLY 可能是治疗 NASH 的一种有前途的治疗方法，同时还可以减少导致动脉粥样硬化的脂蛋白。
Inhibition of ATP-citrate lyase improves NASH, liver fibrosis, and dyslipidemia. Cell Metabolism. 2022.
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五、Sci Transl Med | 利用菌群和代谢标志物进行NAFLD风险评估
已有实验表明肠道菌群与非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发病机制之间存在相互作用。然而，肠道菌群在NAFLD早期预测中的作用尚不清楚。本研究利用前瞻性队列样本揭示NAFLD相关的基线肠道菌群和代谢物特征，并构建了预测NAFLD的机器学习模型，或能用于对NAFLD的早期预警。
1. 本研究纳入3个社区共2487名个体，并进行4.6年随访。筛选其中90名随访期间罹患非酒精性脂肪肝病（NAFLD）者和90名性别、年龄、体重指数(BMI)和4年BMI变化匹配的随访期间始终无NAFLD的对照者，对其进行粪便宏基因组学和血清代谢组学分析。
2. 宏基因组结果表明，病例组和对照组在总体菌群构成方面并无显著差异，但两组与基线已经诊断为NAFLD的患者相比确有显著差异。在种属和功能丰度上，病例组和对照组间共有8个菌属、21个菌种丰度呈现显著差异。
3. 代谢组学分析结果表明，共有15种菌群相关代谢物水平在病例和对照组间具有显著差异，包括3-氯酪氨酸、苯乳酸等，这些代谢物与菌群的物种组成有显著相关性。
4. 构建基线14个菌群和代谢物特征（2个菌属、3个功能通路、9个代谢物）的机器学习模型，能预测随访时的NAFLD状态（auROC=0.72~0.80），且优于其他临床模型；并在亚洲、欧洲、美国的四个NAFLD病例对照队列测试了模型诊断能力，验证了菌群特征的生物学相关性。
Risk assessment with gut microbiome and metabolite markers in NAFLD development. Sci Transl Med. 2022.
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六、Nature | 运动诱导产生N-乳酰苯丙氨酸可抑制进食和肥胖
运动可以预防肥胖、2型糖尿病和其他心脏代谢疾病，但其介导身体活动代谢益处的分子和细胞机制仍不清楚。本研究发现运动会诱导N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)的产生，这是一种抑制进食和肥胖的血源性信号代谢产物。
1. 对小鼠在跑步机剧烈运动至精疲力竭后的血浆进行靶向代谢组学分析，发现乳酸、富马酸和琥珀酸等代谢物增加，已报道这些分子受运动的调节；随后进行非靶向代谢组学，发现了一种运动诱导最显著的代谢物，分析确定其为N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)，一种乳酸和苯丙氨酸的酰胺化共轭物；并在赛马的血浆样本中得到一致结果。
2. 对饮食诱导的肥胖小鼠注射高剂量Lac-Phe，在12个小时里将进食量下降约50%，而不影响运动或能量消耗；给予肥胖小鼠10天的Lac-Phe，可降低小鼠进食量和体重，并改善葡萄糖稳态。
3. 由于胞质非特异性肌肽酶(CNDP2)参与Lac-Phe的产生，构建CNDP2敲除小鼠，在运动后，与正常对照小鼠相比，CNDP2敲除小鼠体重增加且进食量增加，而在久坐时无差异。由此可见，CNDP2介入所导致的Lac-Phe产生，是一种运动依赖性过程。
4. 在两个独立的运动队列中验证了运动后血浆中Lac-Phe水平显著升高。且短跑运动导致血浆N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）显著升高，其次是阻力训练，然后是耐力训练。
An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature. 2022.
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七、Nature | PHGDH的异质性增强肿瘤细胞扩散和转移
癌症转移需要细胞程序短暂激活，从而能够在远处器官进行传播和播种。遗传、转录和翻译异质性促成了这一动态过程。而代谢异质性也已被观察到参与其中，但对其在癌症进展中的作用探索较少。本研究利用动物模型及多组学分析揭示不同时间和空间的代谢异质性，有利于进一步了解代谢如何支持肿瘤生长和转移。
1. 首先发现乳腺癌患者中PHGDH的异质性或低表达与无转移生存时间缩短有关。在不同小鼠模型中，PHGDH蛋白表达与转移瘤的大小以及潜在的增殖有关，其中PHGDH沉默增加了早期转移性肺病变数量。表明PHGDH异质性或低表达增加肿瘤细胞转移。
2. 基于RNA-seq和蛋白质组学数据分析，发现整合素αvβ3功能与EMT、KRAS 信号、通过 AP-1和MMP信号的骨桥蛋白（OPN）通路相关。推测低表达PHGDH通过整合素αvβ3促进细胞侵袭，而使用阻断抗体抑制整合素αvβ3功能后，发现Phgdh沉默引起的细胞侵袭能力受损，提示低表达PHGDH通过整合素αvβ3诱导细胞侵袭。
3. 在机制上，PHGDH通过直接与磷酸果糖激酶（PFK）结合，促进这一途径对葡萄糖的利用，而PHGDH缺失破坏PFK的稳定性，并使6-磷酸果糖从糖酵解途径转向合成唾液酸途径。靶向唾液酸化可消除PHGDH缺失诱发的肿瘤转移性播散。
4. 尽管PHGDH的催化活性支持癌细胞增殖，而该研究表明PHGDH蛋白异质性/低表达而非催化性地增强肿瘤细胞早期转移和播散。
PHGDH heterogeneity potentiates cancer cell dissemination and metastasis. Nature. 2022.
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提取码：l94s
八、Cell Host & Microbe | 7天同质饮食对肠道微生物组和代谢组人际差异的影响
肠道微生物将饮食营养物质代谢为微生物依赖性代谢物（Microbiome-Dependent Metabolites, MDMs），在个体间存在差异并与疾病有关，如尿毒症相关MDMs如苯乙酰谷氨酰胺（PAG）、对甲酚硫酸酯（PCS）和硫酸吲哚酯（IS）与不良后果有关。有针对性的饮食干预可能会减少有毒的MDMs产生，但个体间的饮食或者肠道微生物的差异是否主导MDM变化尚不清楚。本研究利用同质饮食和多组学分析发现宿主身份和年龄，而非饮食，是MDMs个体间差异的主要因素，有助于理解了饮食在调节特定代谢物生产方面的作用。
1. 本研究招募61人参与，其中21人完成实验。设置基线饮食（BD）阶段（第1-14天）、同质饮食（HD）阶段（第15-21天）和洗脱（WO）阶段（第22-28天）。对五个时间点样本进行宏基因组测序、16S rRNA测序和尿毒症溶质靶向代谢组学研究，并对每个参与者的粪便、血浆和尿液样本以微生物组为核心进行代谢组学分析。
2. 结果发现7天同质化饮食并没有降低三种uMDMs（PCS, IS, PAG）个体间差异。不过尿液中马尿酸水平在HD期间平均水平下降。总膳食纤维、碳水化合物水平和负责生产前体的微生物组编码酶–苯丙氨酸解氨酶（PAL）丰度都对马尿酸水平均有影响。
3. 肠道菌群和代谢组学结果表明，三种粪便代谢物牛磺石胆酸、2,6-二羟基苯甲酸和吲哚-3-乙酸在BD和HD阶段出现减少。宿主个体和年龄是MDMs个体变异的主要贡献者。
Impact of a 7-day homogeneous diet on interpersonal variation in human gut microbiomes and metabolomes. Cell Host & Microbe. 2022.
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| 标签： | 代谢，肠道菌群，胆汁酸，抑郁症 |
