Science | 解锁--支链氨基酸与疾病的‘对话’机制
杜克大学营养与代谢中心Christopher B. Newgard博士围绕“支链氨基酸（BCAAs）是生物标志物and/or致病因子”发表见解。
人体蛋白质由20种氨基酸组成，其中9种必需氨基酸因人体不能合成必需从日常饮食获取，其中包括三种支链氨基酸(BCAAs)：亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)和缬氨酸(Val)。肉、鱼、乳制品和鸡蛋是BCAAs最丰富的食物来源。几十年来，BCAAs一直被用作运动训练、恶病质综合征（肌肉萎缩）及衰老过程中增强肌肉蛋白质合成和肌肉质量的补充剂。目前已知Leu可激活合成代谢信号分子mTORC1（哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白1）及其他参与蛋白质合成的因子。
与BCAAs在负能量平衡条件下的潜在健康促进作用相反，BCAAs在患有肥胖相关疾病(如胰岛素抵抗、2型糖尿病
代谢组学的出现，使得研究者更广泛地认识到BCAAs与慢性人类疾病之间的密切联系。基于质谱的代谢组学发现，与胰岛素敏感的瘦型个体相比，肥胖胰岛素抵抗个体中循环BCAAs，Tyr，Phe增加及Gly减少，重现了之前的研究结果。除此之外，基于代谢组学数据的主成分分析结果显示，一组BCAAs相关的代谢物簇与胰岛素抵抗的关联比几个脂质相关簇更为显著，这一发现也在多项人类研究中得到证实。BCAAs, Phe, Tyr循环水平升高促使未来发展为T2D的风险增加5倍，并预测了肥胖个体在饮食和行为减肥干预下胰岛素敏感性会提高。此外，接受胃旁路手术的肥胖者BCAAs循环水平下降幅度要比接受饮食干预的肥胖者更大，这与手术干预后更好地改善葡萄糖稳态有关。BCAAs与心血管代谢疾病相关的例子引出了一个重要的问题，即循环BCAAs究竟是这些疾病的生物标志物、致病因子还是两者都是？
肥胖中循环BCAAs水平增加部分归因于脂肪组织中BCAAs氧化速率的降低，这是由于所有BCAA分解代谢酶的转录受到抑制，以及肝脏中支链酮酸脱氢酶（BCKDH）复合物的磷酸化和失活的增加，从而导致从血液中吸收的BCAAs减少。啮齿肥胖动物模型表现出肝内抑制BCKDH激酶的BDK表达增加，且活化BCKDH磷酸酶的PPM1K表达降低。虽然哺乳动物组织中缺乏从头合成BCAA所需的酶，但肠道细菌可以进行这些反应，与瘦人相比，肥胖人群的肠道微生物群诱导了整个BCAA生物合成途径。此外，将肥胖人群的微生物群移植到无菌小鼠中会显著增加循环BCAAs水平。不过，还需要进一步的研究来明确细菌来源的BCAAs对这些代谢物循环池的贡献量。
最近的研究表明，血脂异常和胰岛素抵抗相关的人类基因变异与循环BCAAs的增加密切相关。然而特异性提高循环BCAAs的变异，包括一种类似PPM1K基因的变异，却与胰岛素抵抗无关。尽管如此，在大型队列研究中发现循环Ile, Leu或Val 1个标准差的增加与T2D风险的明显增加相关。一个公认的模型表明肥胖和胰岛素抵抗是与肥胖相关的循环BCAAs升高的主要驱动因素，这与Cahill的研究结论一致，但当肥胖环境中BCAAs长期升高时，可能有助于诱导T2D发病。
啮齿类动物进行的饮食补充或限制BCAAs摄入的大量研究中，结果并不一致，这种不一致部分归因于该研究是涉及对三种BCAA的操纵还是仅涉及Leu。单独补充Leu会导致其他两种BCAAs浓度在循环中减少，因此不能模拟人体心脏代谢性疾病中三种BCAAs都升高的状态。
在肥胖啮齿动物模型中，减少三种BCAAs摄入量可改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态，同时促使肌肉中多种脂质衍生代谢物水平正常化，降低呼吸交换率(RER: 产生CO2与消耗O2的比值)，这些结果提示脂肪酸氧化(FAO)效率提高。相反，与单纯高脂饮食（HF）喂养的大鼠相比，添加BCAAs (HF/BCAA)的高脂喂养大鼠可减少食物摄入量和体重，但促进胰岛素抵抗和骨骼肌脂质的积累。用HF饮食匹配较低的HF/BCAA消耗率，或喂食补充BCAAs的低脂饮食，均不会产生胰岛素抵抗。与瘦鼠相比，肥胖大鼠肌肉中Gly浓度降低，但在喂养BCAA限制饮食的肥胖大鼠中，肌肉Gly浓度恢复正常，表明BCAA和Gly代谢之间存在直接的相互作用，这可能解释了它们在人类研究中浓度的逆相关性。肌肉Gly水平与尿乙酰甘氨酸相关，这意味着酰基甘氨酸的形成可以促进肌肉中多余的脂质衍生代谢物消除，从而提高胰岛素敏感性。减轻肥胖相关的BCAA分解代谢损伤可以促进FAO的效率和代谢健康。给予Zucker肥胖大鼠BDK, BT2或表达PPM1K（AdCMV-PPM1K）的重组腺病毒的小分子抑制剂可降低循环BCAAs，改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，并降低肝脏中RER和脂肪的过量储存。
为什么调控BDK/PPM1K ratio会产生如此广泛的代谢影响? 其部分原因可能在于，新发现的该激酶-磷酸酶对的替代底物，包括三磷酸腺苷(ATP)-柠檬酸裂解酶(ACL)，一种脂肪从头合成的关键酶(DNL)，并与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合酶(FAS)协同作用。BDK磷酸化后抑制了BCKDH活性，但磷酸化激活ACL。ACL产生胞质乙酰辅酶A再形成丙二酰辅酶A，而后者是DNL的直接底物和FAO的变构抑制剂。因此，BT2治疗或PPM1K过表达可使ACL失活，导致DNL减少，FAO增加，肝脏脂肪堆积减少，这与肥胖大鼠的研究结果一致。
长期以来，含糖饮食一直被认为是导致代谢性疾病的一个风险因素，果糖通过碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)转录因子诱导DNL的能力被认为具有一定的突出作用。高果糖饮食或过表达肝脏中ChREBP均导致瘦鼠肝内BDK升高，PPM1K表达降低。此外，在非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的肝脏样本中，BDK和ChREBP转录产物数量密切相关。这些观察结果表明，营养过剩，尤其是高果糖饮食，可激活ChREBP，增加BDK/PPM1K ratio，从而抑制BCKDH活性，增加循环BCAAs，同时促进DNL和肝脏脂肪的积累。
BCAAs驱动心血管代谢疾病的直接机制是什么?在心肌细胞中，葡萄糖通过抑制环腺苷单磷酸反应元件结合蛋白(CREB)介导的转录因子KLF15（编码BCAA分解代谢酶基因的全局激活因子)的表达从而抑制BCAA分解代谢。由此积累的BCAAs可能激活mTORC1，促进蛋白质合成和不健康的心肌肥厚。研究结果也证实了，抑制BDK可改善心衰模型小鼠的心功能。在肝脏中，BCAA的限制激活eIF2α激酶GCN2参与氨基酸保护，同时通过抑制转录因子SREBP-1c(类固醇反应元件结合蛋白-1c)抑制DNL基因表达。此外，过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α (PGC-1α)的强制表达促使骨骼肌中产生缬氨酸衍生的代谢物3-羟基异丁酸盐(3-HIB)，从而刺激脂肪酸跨内皮转运。糖尿病患者循环3-HIB浓度与血糖呈正相关，提示该代谢物可能促进骨骼肌的脂质过度储存并导致胰岛素作用受损。然而，在使用BT2激活BCKDH的研究中，预期Zucker肥胖大鼠循环3-HIB会增加，胰岛素抵抗得到改善而不是加重，但肌肉组织中脂质衍生代谢物没有变化。这并不排除3-HIB在治疗性干预前促进大鼠脂质积累和胰岛素抵抗发生的可能性。这一机制值得进一步研究。
综上，毫无疑问BCAAs是心血管代谢疾病的生物标志物，并且越来越多的证据表明，它们参与了疾病的发病过程，主要与肥胖有关。在饮食诱导的肥胖中，含糖饮食刺激ChREBP增加BDK/PPM1K ratio，同时抑制BCAA分解代谢，激活DNL，抑制FAO。由于BDK和PPM1K调节ACL，BCAAs可作为血脂异常的生物标志物，而血脂异常本身可导致心血管代谢疾病。降低BDK/ PPM1K ratio的小分子或药物足以逆转肥胖啮齿动物的疾病表型。此外，在致胖性而非低脂饮食中补充BCAAs，或在喂养肥胖啮齿动物的饮食中限制BCAAs，都会对代谢健康产生影响。最后，将BCAA水平升高与未来T2D风险的遗传变异的强烈关联与BCAAs在T2D发病机理中的因果作用一致。当前BCAAs及其相关代谢产物影响心血管代谢发病的机制研究，将有助于这一新兴领域的发展。
参考文献
Phillip J. White, Christopher B. Newgard. Branched-chain amino acids in disease [J]. Science, 2019: 582-583. doi:10.1126/science.aav0558.
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